原創 四五七 梅斯醫學 2022-06-09 07:30 發表于上海
收錄于合集#梅斯阿爾茲海默癥10個
阿爾茲海默癥（Alzheimer′s disease, AD）俗稱老年癡呆，是一種多發于65歲以上老人的神經系統退行性疾病。腦內神經細胞外β淀粉樣蛋白沉積（又稱老年斑）是阿爾茲海默癥的主要病變，β淀粉樣蛋白學說也被認為是阿爾茲海默癥主流的發病機制。基于此，科學家希望通過抑制β淀粉樣蛋白產生、纖維化和沉積，來預防和治療阿爾茲海默癥，然而效果不盡人意，目前已有的藥物僅能夠延緩病理癥狀的加重，并不能阻止或逆轉疾病進程，且停藥后易復發。知道了很多病理機制，依舊不得其門而入，不禁令我們深思：我們是否真正觸及阿爾茲海默癥的病根，還是被其表象一葉障目，最終治標不治本？近期，一項來自美國紐約大學格羅斯曼醫學院聯合內森克萊恩研究所的最新研究，顛覆了我們對阿爾茲海默癥“先有細胞外淀粉樣斑塊形成，后有神經細胞死亡”的傳統印象，提出“先有神經細胞死亡，后有細胞外淀粉樣斑塊出現”。這么一想，即使清除了細胞外的淀粉樣斑塊，被害細胞早已死亡，又談何補救？研究以“Faulty autolysosome acidification in Alzheimer’s disease mouse models induces autophagic build-up of Aβ in neurons, yielding senile plaques”為題，于6月2日發表在《自然·神經科學》。研究人員認為阿爾茲海默癥的發生，始于神經細胞自噬溶酶體功能障礙，更準確地來說，是“酸化”障礙。自噬溶酶體由自噬泡與溶酶體融合形成，如果把溶酶體比喻成垃圾處理廠，自噬泡就相當于“垃圾運輸車”，將細胞內損傷的蛋白質、核酸、細胞器等運輸到溶酶體進行分解消化。溶酶體內的水解酶需要在酸性環境下才能發揮消化分解作用，而這種酸性環境主要靠質子泵vATPase將細胞質中的H+離子泵入溶酶體內得以實現，一旦溶酶體酸化障礙，垃圾分解的流水線就會停滯，造成大量垃圾中間產物形成并蓄積在溶酶體內，這其中也包括β淀粉樣蛋白及其前體蛋白。當溶酶體承受不住破裂后，溶酶體內的水解酶就會釋放進入細胞質中，分解消化細胞，細胞膜瓦解，胞內垃圾泄了一地，最終形成我們看到的“細胞外”淀粉樣斑塊。也就是說，細胞死亡要先于細胞外淀粉樣斑塊的形成，甚至可以說這些淀粉樣斑塊正是死亡的神經細胞混合著β淀粉樣蛋白的遺骸。首先他們需要在阿爾茲海默癥小鼠中觀察到神經細胞的溶酶體出現酸化障礙，并且這一過程是早于細胞死亡以及細胞外淀粉樣斑塊形成的。且看他們是怎樣區分正常以及酸化障礙的自噬溶酶體的：用紅色-綠色熒光串聯探針特異性標記神經細胞內的自噬泡（Thy-1 mRFP-eGFP- LC3，TRGL小鼠），此時自噬泡的紅色熒光和綠色熒光融合在一起，發出黃色熒光。當自噬體與溶酶體結合后，受溶酶體內酸性環境影響，黃色熒光又逐漸變成紅色熒光，再加上溶酶體自帶的藍色熒光標志（CTSD），最后形成的自噬溶酶體呈現紫色熒光，這是酸化功能正常的自噬溶酶體。如果溶酶體酸化功能障礙，則融合后自噬體黃色熒光不變紅，加上溶酶體自帶的藍色熒光標志，最后形成的自噬溶酶體呈現白色熒光，這是酸化功能障礙的自噬溶酶體。當這種探針應用到阿爾茲海默癥的模型小鼠身上時，研究人員觀察到小鼠在生后5個月大腦新皮質區域90%的自噬溶酶體就已經出現酸化障礙，比它們出現腦部淀粉樣斑塊的時間（10-12個月），早了至少5個月。在早發型阿爾茲海默癥模型5xFAD小鼠身上，自噬溶酶體酸化障礙出現的時間還要更早，在2月齡的5xFAD小鼠腦部就可以發現酸化障礙的自噬溶酶體以及神經細胞退化的表現。相應的是，這些Tg2567小鼠在生后6個月時，它們神經細胞溶酶體上的質子泵vATPase活性和同齡的野生型小鼠相比明顯下降（65.6 ± 4.1%），到了第12個月時，更是連一半都不到（45.3 ± 3.7%）。酸化障礙的自噬溶酶體不能消化損傷的蛋白質，造成垃圾中間產物——β淀粉樣前體蛋白的產物（APP-βCTF）以及β淀粉樣蛋白堆積在自噬溶酶體內。不僅如此，這些自噬溶酶體就像一片片花瓣一樣，在細胞核周圍互相融合，形成花冠樣結構，研究人員稱之為PANTHOS（毒花），體內含有毒花的神經細胞又被稱為“毒花神經元”。隨著病情進展，“毒花神經元”除了細胞內β淀粉樣蛋白增多，還逐漸向老年斑的方向發展，如果說2.2月齡的5xFAD小鼠腦內只有一半的“毒花神經元” 的老年斑標志物陽性，在6月齡5xFAD小鼠這一比例已經超過95%。最終，毒花中心的細胞核消失，溶酶體通透性增加，溶酶體內的酶釋放進入細胞質，神經細胞細胞膜完整性消失，宣告細胞死亡，遺骸成為了我們看到的 “細胞外斑塊”，越來越多的“毒花神經元”聚集在一起，斑塊面積進一步增大。對于踟躕不前的阿爾茲海默癥治療，這項研究無異于 “撥開云霧見天日”，阿爾茲海默癥的病因不在細胞外，而在于細胞內。而減少斑塊生成，避免細胞死亡，關鍵在于“修好垃圾處理廠”，恢復溶酶體的酸化功能。事實上，該團隊今年4月發表在Science Advances上的研究已經證明通過改善溶酶體酸化功能，能夠顯著減輕阿爾茲海默癥小鼠神經損傷！希望這一次我們是真正走在一條通往真相與希望的道路上。參考資料：
[1]Lee JH, Yang DS, Goulbourne CN, et al. Faulty autolysosome acidification in Alzheimer's disease mouse models induces autophagic build-up of Aβ in neurons, yielding senile plaques [published online ahead of print, 2022 Jun 2]. Nat Neurosci. 2022;10.1038/s41593-022-01084-8. doi:10.1038/s41593-022-01084-8
[2]Lie PPY, Yoo L, Goulbourne CN, et al. Axonal transport of late endosomes and amphisomes is selectively modulated by local Ca2+ efflux and disrupted by PSEN1 loss of function. Sci Adv. 2022;8(17):eabj5716. doi:10.1126/sciadv.abj5716
撰文 | 四五七
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