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糖尿病黃斑水腫的發病機制及治療進展

糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)是視力受損的主要原因之一。其發病機制推測是視網膜內、外屏障的破壞以及細胞因子的作用。激光光凝和玻璃體切割術是有效的治療方法，目前采取應用碳酸酐酶抑制劑、玻璃體腔注射糖皮質激素等治療措施，但仍需進一步觀察研究。

【關鍵詞】  糖尿病;糖尿病黃斑水腫;激光光凝;玻璃體切割術

Treatment progress and pathogenesy in diabetic macular edema

　　Wei Wang，Li Wan，JiJia Zhou, PinZheng Liao

　　Department of Ophthalmology，the Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610075，Sichuan Province，China

　　Abstract
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　　Diabetic macular edema is is one of the main reasons for the visually impaired. Their pathogenesis maybe is the interior or external shield destruction of retinal and cytokine role. Laser photocoagulation and vitrectomy is the practical treatment methods．The therapeutic measures such as the use of carbonic anhydrase inhibitor and glucocorticosteroid inject into the vitreous cavity has widespreadly used，which need to investigate further more．
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　　KEYWORDS：diabetes mellitus; diabetic macular edema/pathogenesy and treatment; laser photocoagulation; vitrectomy

引言
  
　　糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)是引起糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者失明的主要原因之一，其發生主要與病程長、高血壓、使用胰島素、高糖化血紅蛋白和蛋白尿有關[1]，病程超過20a的DM患者28% 以上發生黃斑水腫。我國目前的DM患者數量不斷增加，因此DME在現在和將來都是視力受損的主要原因之一。本文就其發病機制和治療進展綜述如下。

　　1糖尿病黃斑水腫的發病機制

　　1.1血視網膜屏障破壞  血-視網膜屏障(bloodretina barrier，BRB)的完整和功能平衡是保證視網膜正常生理狀態的主要因素，其中內層BRB的功能是最主要的。血管內皮細胞間有四種連接方式，在具有屏障性功能的血管，如大腦、視網膜中，廣泛存在緊密連接。數種蛋白質構成了細胞間的緊密連接復合體，調控血管的通透性。occludin和claudins是兩類主要的跨膜蛋白，在細胞緊密連接表面均勻分布，近來研究顯示，DM模型動物的視網膜內皮細胞緊密連接處的occludin數量明顯減少，此種改變在外網狀層的毛細血管處最為明顯，而在內層視網膜的動脈血管壁則表現為occludin重新分布，這可能代表了在緊密連接處，內皮細胞對細胞通透性改變所做出的自我調節[2]。膠質細胞對BRB具有維護作用，DM狀態下視網膜Müller細胞和星形膠質細胞間GFAP蛋白的表達發生重新分布。同時也伴有血管內皮細胞occludin表達的改變[2]，這提示發生在細胞緊密連接水平的膠質細胞內皮細胞間相互作用在BRB破壞中發揮了一定作用。

　　1.1.1致血管滲漏因子的表達  血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)具有顯著的促血管內皮細胞增殖和血管滲漏作用。在糖尿病視網膜病變（DR）中，VEGF是導致BRB破壞的最主要因素。在DME患者的玻璃體中VEGF表達顯著升高，VEGF增加血管通透性的信號傳導機制十分復雜，蛋白激酶C (PKC)是其中的重要信息分子。DM狀態下的慢性高血糖使糖基化產物(AGE)和反應性活性氧產物合成增加，導致細胞內甘油二酯(DAG)水平增加，后者能夠激活PKC，活化的PKC又介導了VEGF的合成。VEGF與其KDR受體結合后，受體發生磷酸化，同時又可以激活PKC。一氧化氮（NO）是涉及多種細胞反應的重要信息遞質，在VEGF相關的血管效應中有一氧化氮合酶(NOS)的參與。Carmo等發現，2型糖尿病模型鼠(GK鼠)的視網膜存在顯著的熒光素滲漏，這種BRB破壞的程度與視網膜中iNOS蛋白表達和NOS活性一致[3]。

　　1.1.2炎癥細胞因子作用  白介素6(Interlukin6，IL6)是多功能的炎癥細胞因子，所誘導的炎癥反應通常伴有血眼屏障和BRB的破壞。ICAM和CD18表達降低，白細胞與內皮細胞間的粘附增加，使DR早期的內皮損害增多。環加氧酶2(cox2)和腫瘤壞死因子α(TNFα)的表達增強，激活白細胞表面的整合素粘附分子，誘導白細胞與內皮細胞間的粘附以及糖尿病性血管病變的進展，有研究報道CD105和血管緊張素II二因子的過分表達可誘導DME[4]。研究發現DME患者房水中IL6的表達顯著增強，IL6與VEGF表達之間存在相關性，IL6可能通過誘導VEGF表達而間接誘導血管滲漏發生[5]。

　　2血液動力學作用
   
　　Stefansson等[6]首次應用Starling理論解釋了DME的形成原因：在DM狀態下視網膜組織缺氧，血管發生自身調節性擴張，動脈擴張，動脈壓下降使靜脈和毛細血管內靜水壓增加，導致血液成分滲出。另外，在DM狀態下，視網膜血管周細胞發生凋亡，血管自身收縮和舒張調節功能受損，這也使毛細血管血壓難以維持穩定，視網膜細胞外液的異常積聚導致黃斑水腫。

　　3治療的主要進展

　　3.1激光治療  激光光凝被認為是目前治療黃斑水腫最有效的一種方法[7]，光凝的方式有：局灶性、格柵樣和改良的格柵樣光凝。直接光凝治療局灶性熒光素滲漏灶；格柵樣光凝治療彌漫水腫增厚的視網膜。最近的一項研究提示: 激光光凝后視網膜各層有260多種基因的表達水平發生改變，而這些基因與一系列分子生物學效應如感光細胞的新陳代謝、突觸功能、結構蛋白及粘附分子等有關, 其中不乏直接或間接影響血管通透性及細胞轉運功能的因子[8]。光凝方式有局灶性光凝、格柵樣光凝、改良的格柵樣光凝3種。對于彌漫性黃斑水腫, 光凝后視力預后與術前的一些危險因素密切相關，如術前視力、硬性滲出、熒光滲漏、格柵光凝面積、高脂血癥、及腎衰竭[9]。因此對于存在高危因素的DME 患者, 建議慎行激光光凝治療或考慮其他治療方法。對于DME合并黃斑缺血的患者，激光治療亦無明顯療效。研究顯示[10]:光凝對黃斑部視網膜毛細血管的血流量、血容量及流速無任何影響, 從而無法解決黃斑缺血引起的視力損害。同時[11], DME合并黃斑缺血時, 很大程度上與腎病的發生有關( 尤其見于II型糖尿病中)，而與高血壓、 缺血性心臟病及高脂血癥無關。此時應仔細檢查蛋白尿, 選擇合適的治療方案。

　　3.2手術治療  玻璃體切除術治療DME的明確指征是：持續黃斑水腫經光凝治療后不消退，黃斑前玻璃體后皮質緊張收縮，對視網膜有牽拉；黃斑區出現大量硬性滲出者(光凝效果一般不佳)[12]。其機制推測為切割玻璃體后，通過玻璃體腔視網膜從灌注良好區向缺血區轉運氧的能力增強，同時也認為視網膜可從玻璃體腔吸收氧，另外也可以使視網膜一側的液體流向玻璃體。玻璃體切割術后光學相干斷層掃描（OCT)檢查證實黃斑厚度明顯降低[13]。研究證實玻璃體切割術對于DM的囊樣黃斑水腫，減輕水腫和提高視力是有效的手段，手術不僅有益于玻璃體黃斑的牽引而且有益于完全性玻璃體后部脫離。Kimura等[14]對伴有玻璃體視網膜界面異常(如后部玻璃體增厚、黃斑前玻璃體后皮質牽引、玻璃體后界膜與黃斑粘連等)的DME者行標準玻璃體切割或聯合內界膜剝除術，術后觀察：兩者在減少視網膜厚度和提高視敏度的療效上相同；黃斑水腫消失或減輕，大多數患者視力提高，術前未行激光治療眼效果優于曾行激光治療眼，因此提出治療DME無需切除內界膜。Yamamoto等[15]對63例（65眼）DME者行玻璃體切割術后發現，玻璃體切割可以有效減輕黃斑水腫并提高視力，術后7d視網膜厚度減少最快，之后約有1mo的時間變化甚微，而后緩慢下降，4mo時黃斑厚度降至最低。認為玻璃體切割術后早期黃斑厚度快速下降的原因可能是來自睫狀體的高濃度氧使視網膜血管收縮。

　　3.3藥物治療  口服藥物碳酸酐酶抑制劑治療黃斑囊樣水腫，可以輕度增加視力[16]。最近，對于傳統的激光光凝和玻璃體切割治療無效的病例，采用玻璃體腔內注射激素治療，取得了較好的療效。曲安奈德（triamcinolone acetonide ，TA）是一種長效的糖皮質激素，其能阻滯花生四烯酸生成途徑，使前列腺環素生成減少，血管通透性降低；也可以下調引起血管通透性增加的VEGF水平，減輕BRB的破壞，BRB的穩定作用是糖皮質激素治療黃斑水腫的機制，有很強的抗炎作用[17]。TA混懸液玻璃體內半衰期為18.6d，注射后3mo在房水中仍能測出TA的濃度[18]。因此TA藥物發揮效應持續時間較長，黃斑水腫在藥物作用期內逐漸減退。Jonas 等[19]進行了糖皮質激素和激光治療的對照研究, 發現藥物治療后患者視力會有明顯提高，而激光治療卻只能減輕組織水腫，并不能再恢復已經損害的視力。其對TA玻璃體腔注射治療的DME病例，平均隨訪6mo以上，81%的患者視力提高，眼底血管熒光造影術(FFA)顯示滲漏明顯減少。有34.16%的病例眼壓超過21mmHg，局部用抗青光眼藥物均可控制，并認為TA玻璃體腔注射有利于彌漫性DME患者的視力改善。主要并發癥為眼壓升高、白內障、出血、視網膜脫離、眼內炎等。一般注射后均有輕度的眼壓升高，因此對于高眼壓或青光眼病史者應為禁忌證[20]。玻璃體腔內注射糖皮質激素也可以和玻璃體切割術聯合使用，手術中使用TA可以增加玻璃體的可視性, 便于術中玻璃體切割完全, 增加手術的安全性, 而且阻止手術后BRB的破壞[21]。對于有臨床意義的DME，常常需要選擇聯合治療：在早期進行后部玻璃體腔注射TA聯合局部光凝的治療，可以提高視力[22，23]。對急需全視網膜光凝(PRP)的DME的增生性糖尿病視網膜病變患者, 后部玻璃體腔注射TA 聯合PRP對防止黃斑水腫的進一步加劇很有效果[24]。
   
　　臨床上其他一些方法的使用，也為醫生提供了參考和更廣泛的選擇。生長激素抑制素類似物善得定可安全與有效的治療DME[25]。另有一種大環內酯抗生素類免疫抑制劑西羅莫司可以下調DM患者眼中的缺氧誘導因子1α（HIF1α），從而有效抑制VEGF介導的通透性[26]。Gupta等 [27]研究認為阿伐他汀能減少滲出和脂類物質的移動,可作為臨床治療DME的附加治療。中藥鹽酸川芎嗪可有效促進黃斑水腫吸收,縮短療程，提高視力。蛋白激酶C是參與多種生長因子、激素、神經遞質和細胞因子反應的信息分子，它可以有效的阻止高血糖導致的血管損傷，在增長性DR和黃斑水腫的發展過程中發揮重要的作用[28]。另有研究通過補氧增加視網膜氧供，減輕黃斑水腫, 當黃斑厚度下降到一定程度時, 激光光凝作用就能更好地體現[29]。

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