原創 協和小卒 丁香學術 2022-08-31 17:37 發表于浙江
肥胖和代謝綜合征是復雜的生理狀況，會導致許多病理性改變，包括心血管疾病、中風和 2 型糖尿病（T2D）。飲食結構是肥胖和代謝綜合征發病率增加的一個主要因素，如西式高脂肪飲食（HFD）會引發一系列健康問題，最終導致肥胖和肥胖相關的代謝并發癥。雖然人們對這些疾病的后期病理生理學了解甚多，但疾病如何發生尚不完全清楚，飲食中的不同成分在其中的作用也還未被解析。微生物群是腸道免疫的重要調節因子，微生物群可以通過調節免疫反應影響代謝綜合征。不過，代謝綜合征中調節宿主免疫的飲食和微生物種類，以及相關的細胞和分子機制尚不清楚。2022 年 8 月 29 日，來自美國哥倫比亞大學等單位的科研人員在 Cell 發表了題為 Microbiota imbalance induced by dietary sugar disrupts immune-mediated protection from metabolic syndrome 的文章。他們重點研究了微生物調控的腸道免疫，發現微生物誘導輔助性 T 細胞 17（Th17）對飲食誘導的肥胖和代謝綜合征具有保護作用。并確定了飲食中的糖會改變腸道微生物組，減少 Th17 細胞，進而引發體重增加以及一系列代謝性疾病的前期事件。高脂飲食通過消除 Th17 誘導的微生物群而破壞腸道免疫穩態為了確定代謝綜合征的起始事件，研究人員在脂肪組織發生炎癥改變之前的 4 周檢測了高脂飲食（HFD）對腸道免疫穩態的影響。在小腸固有層（SI-LP）中，HFD 可導致 Th17 細胞的比例和總數顯著下降，但對 Tregs 沒有明顯影響。此外，Th17 細胞 Rorgt 的表達也顯著降低，表明 Th17 細胞功能的普遍喪失。細胞因子染色也顯示 IL-17+ Th17 細胞的百分比和總數相應下降。這些結果表明，高脂飲食可導致腸道 Th17 細胞免疫特異下降。前期的研究表明，共生菌群，特別是腸道分節絲狀菌（segmented filamentous bacteria, SFB）可以誘導小鼠小腸固有層（SI LP）Th17 細胞的產生。因此，他們進一步研究了 HFD 是否影響 SFB 水平。值得注意的是，HFD 導致了 SFB 的丟失，且 SFB 的丟失先于 Th17 細胞的丟失。并且，在缺失 Th17 細胞的動物中，SFB 的丟失依然發生。所以說 SFB 和 SFB 誘導產生的 Th17 細胞在高脂飲食后都丟失了。數據表明，HFD 誘導 Th17 細胞產生的菌群丟失而使 Th17 細胞顯著減少，最終導致了 Th17 細胞在代謝綜合征發生前的喪失。接下來，他們嘗試通過補充菌群誘導腸道 Th17 細胞的恢復，探索是否可以改善 HFD 導致的 DIO 和代謝疾病。他們對 HFD 喂養的野生型小鼠每隔一天灌胃 SFB 或控制細菌，連續 4 周。外源添加 SFB 則可顯著地恢復糞便內容物中的 SFB 水平，更重要的是，SFB 處理小鼠的 Th17 細胞顯著恢復，體重增加也顯著減少，并免受糖尿病前期表型的發展，包括胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良，同時也顯示出 HFD 誘導的腸道炎癥的改善。綜上所述，通過添加 Th17 細胞的誘導菌群 SFB，可以誘導腸道 Th17 細胞的恢復，并且顯著改善 DIO 和代謝綜合征。接下來，他們研究了導致保護性共生體腸道 Th17 細胞缺失的膳食成分的主要性質。結果發現，以 50：50 的 NCD（正常飲食）：HFD 混合并不能防止 SFB 的減少，這表明高脂飲食中可能含有一種「抑制」成分。因此，研究人員后續重點關注了高脂飲食配方中富集的成分。除了膳食脂肪，高脂飲食中另一種高代表性成分是膳食糖。研究人員將蔗糖加入野生型動物的飲用水中，發現蔗糖可以以劑量依賴性的方式消除 SFB。通過檢測蔗糖對腸道 Th17 細胞的影響，他們發現添加蔗糖會使得 SI-LP 中的 Th17 細胞減少，而且剩余 Th17 細胞的 RORgt 水平下降，表明功能也受到干擾。為了研究膳食糖對 Th17 細胞的影響，他們用淀粉代替膳食中的蔗糖和麥芽糖糊精，產生了無糖 HFD（SF-HFD）飲食。與 HFD 組相比，SF-HFD 喂養的小鼠免受體重增加、胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良，并且保持了高水平的腸道 Th17 細胞。為了證實 SF-HFD 的積極作用是由于不含糖，他們進行了一組單獨的實驗，其中一些 SF-HFD 動物的飲用水中加入 10% 的蔗糖。和以前一樣，SF-HFD 喂養的動物維持了腸道 Th17 細胞，并改善了 DIO 和代謝綜合征；然而，在喂食 SF-HFD 的小鼠飲用水中添加糖后，這種保護作用就完全消失了，變得與 HFD 喂養小鼠一樣容易患肥胖和代謝綜合征。后續更加深入的分析結果表明，糖通過增加腸道菌群中的丹毒菌科成員，從而取代 SFB 并減少腸道保護性 Th17 細胞。共生 Th17 細胞通過調節腸道脂質吸收來預防代謝綜合征最后，他們研究了共生 Th17 細胞對代謝綜合征提供保護的機制。在腸道中，膳食脂質的上皮吸收是代謝綜合征的已知調節因子。IL-17 促進小腸上皮細胞間緊密連接的形成，參與調節腸道屏障功能。因此，他們研究了 Th17 細胞對腸道脂質吸收的影響。實驗結果表明，Th17 細胞的存在降低了腸上皮細胞的脂質吸收，與脂質攝取和運輸相關的幾個基因表達也均下調，其中最顯著的是 Cd36。CD36 這是編碼膳食脂肪酸進入細胞的轉運體，上皮細胞 CD36 對膳食脂肪吸收有強大的作用，從而調節代謝綜合征。CD36 在脂質分解的十二指腸和脂質吸收最多的空腸高表達，穩定狀態下在回腸的表達較低。他們發現 SFB 定植特異性下調 CD36 基因在空腸和回腸的表達，而在十二指腸則不表達，并且 CD36 下調依賴于 Th17 細胞來源的 IL-17。總而言之，Th17 細胞可以通過 CD36 降低脂質攝取，并以 IL-17 依賴的方式降低遠端腸道的脂質吸收。綜上所述，該研究描述了膳食成分、微生物群和腸道免疫細胞之間復雜的互作網絡，以此調節代謝狀態。研究中發現，飲食中的糖是導致肥胖和代謝疾病的罪魁禍首。糖通過抑制免疫保護菌群，導致 Th17 細胞顯著減少，引發一系列代謝性疾病、糖尿病前期和體重增加的事件。當給小鼠喂食無糖、高脂肪的飲食時，它們保留了腸道 Th17 細胞，并完全免受肥胖和糖尿病前期的影響，即使它們吃了相同數量的卡路里。此外，通過添加 Th17 細胞誘導菌群 SFB，可以誘導腸道 Th17 細胞的恢復，顯著改善 DIO 和代謝綜合征。這一證據表明，微生物調節可以為腸道免疫提供保護，因此應被認為是代謝綜合征和 T2D 的關鍵治療靶點，未來的精準醫學治療方法應該考慮免疫調節菌群的個體變化。本研究通訊作者 Ivaylo I. Ivanov 教授說到：「我們的研究強調飲食、微生物群和免疫系統之間的復雜相互作用在肥胖、代謝綜合征、2 型糖尿病和其他疾病的發展中起著關鍵作用，因此，為了獲得最佳健康，不僅要改變你的飲食，還要改善你的微生物組或腸道免疫系統，例如通過添加誘導 Th17 細胞產生的腸道細菌。」1. Kawano et al., Microbiota imbalance induced by dietary sugar disrupts immune-mediated protection from metabolic syndrome, Cell (2022).2. Chen, Y., Zhang, J., Cui, W., and Silverstein, R.L. (2022). CD36, a signaling receptor and fatty acid transporter that regulates immune cell metabolism and fate. J. Exp. Med. 219, e20211314.3. Tilg, H., Zmora, N., Adolph, T.E., and Elinav, E. (2020). The intestinal microbiota fuelling metabolic inflammation. Nat. Rev. Immunol. 20, 40–54.
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