2015-2-7 21:02|發布者: SJEditor|原作者: 嚴斌 何月 周國慶|來自: 實用醫學雜志
阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）病程緩慢不可逆，以智能損害為主，表現出語言、記憶、生存能力及焦慮、抑郁、恐懼等不同程度和種類的不良情緒狀態，對其生存質量造成不良影響。AD占全部癡呆的60％ ～ 70％。美國目前AD 患者約占癡呆總人數的60％。 AD 的發病機制主要與β 淀粉樣前體蛋白（APP）抑制乙酰膽堿通路、淀粉樣沉積、tau 蛋白磷酸化、氧化壓力、金屬離子失調和炎癥以及膽固醇和谷氨酸鹽的參與有關。β 淀粉樣蛋白（Aβ）是老年斑的主要成分，在AD 發病中起關鍵作用。免疫接種反應可針對AD病理--Aβ 沉積產生靶向治療作用。經外周靜脈給予單克隆抗體或者免疫球蛋白產生多克隆抗體靶向治療Aβ，這些方法都被用在免疫治療AD 上。以上方法與傳統的免疫抑制治療不同，比如類固醇和非類固醇抗炎藥物。流行病學研究提示這些藥物可能具有有效的治療作用，但是沒有大型的臨床雙盲研究得出肯定的結果。 有效的AD 免疫治療： 免疫接種AN-1792 AN-1792 疫苗（Elan 制藥）開創了AD 免疫治療的先河。最初納入了24 例患者的臨床試驗確定了安全性。第二階段Ⅰb 隨機、安慰劑－對照試驗納入了80 例患者，Ⅰb 試驗的結果再次說明無重大安全問題。在下一階段的隨機、安慰劑對照的Ⅱa 試驗中， 雖然包含歐洲和美國28個地區的患者，但重大的不良事件導致Ⅱa 試驗過早終止。治療組有6％的比例發生腦膜腦炎，在這部分病例中，72％發生免疫應答， 均在最后一次注射70 d 內發生腦炎。起始都表現為意識障礙、頭痛和昏睡。預后變化多樣，66％的患者獲得完全恢復，其余的在數周時間內繼續發展成持續的認知功能障礙或者遺留有永久的局灶性神經后遺癥。發生腦膜腦炎的機制目前還不清楚。據推測，加入的穩定劑聚山梨醇酯－80 可能是這一副作用的促發因素。對發生腦膜腦炎的死亡病例進行尸檢，隨后的分析表明發生了明顯的T 細胞反應。提示除了B 細胞反應產生抗體，激活的Th1 和Th2 細胞產生了預料之外的針對淀粉樣蛋白的細胞炎癥反應。 AD 的被動免疫治療 2.1 Bapineuzumab 單克隆抗體Bapineuzumab 單克隆抗體是一種定位于Aβ N 端肽鏈的單克隆抗體。 Ⅲ期試驗比較了ApoE4 基因攜帶者和非ApoE4 基因攜帶者的不同點。研究結果顯示ApoE4 基因攜帶者和非ApoE4 基因攜帶者的ADAS-Cog 評分和DAD 評分均沒有差異。淀粉樣蛋白量在治療組和安慰劑組間統計學上的差異，ApoE4 基因攜帶者病例樣本和高劑量非ApoE4 基因攜帶者病例樣本中腦脊液tau 蛋白量減少。除此之外，腦萎縮等并沒有顯著改善。ApoE4 基因攜帶者中15％的病例發生血管源性水腫， 非ApoE4 基因攜帶者中高劑量和低劑量組發生血管源性水腫的比例分別為9％和4％。在這些病例中，有2％發生血管源性水腫的患者出現癥狀。 盡管Bapineuzuma 單克隆抗體對大腦病理學產物有靶向作用，改變了下游生物標記物表達水平，但不能改善臨床癥狀和延緩疾病發展。根據Ⅲ期試驗的結果， 輝瑞公司等于2012 年8 月宣布停止研發Bapineuzumab。 2.2 Solaneuzumab 單克隆抗體 Solaneuzumab 單克隆抗體是一種針對Aβ 肽鏈的單克隆抗體。與Bapineuzumab 抗體相比，Solaneuzumab定位于溶解的Aβ， 防止其沉積產生聚合。隨之而來的一系列臨床試驗評價它的安全性和療效。 Ⅲ期試驗分別進行了2 項獨立的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（Expedition 1 和2），產生了2 個重要的結果。其中每個試驗都包括了輕至中度癡呆患者。治療組的800 例患者于每4 周時間內給予400 mg， 安慰劑對照組也納入了800 例患者。通過Ⅲ期試驗， 研究者發表了80 周時間內進行認知評分（ADAS11 和ADAS14）和功能評分（ADCS-ADL 和ADCS-iADL）測量的結果。在Expedition 1 試驗發現在輕度癡呆亞群有很好的治療效果后，Expedition _2 改進了分析方法，將ADAS-Cog 14 評分作為最主要的測量方法。治療組與安慰劑組相比在認知減退上沒有差異。Expedition 2 試驗和兩項試驗合并的數據顯示輕度癡呆的患者可以顯著獲得功能評分的改善。以上試驗結果表明Solaneuzumab 對于輕度癡呆的患者治療作用較好。 靜脈注射免疫球蛋白（IVIG） 3.1 Ⅰ期試驗IVIG 是一種利用從全血分離出的免疫球蛋白治療各種免疫缺陷綜合征的方法。IVIG 由天然的定位于寡克隆帶的多克隆抗體構成，同樣也可與Aβ 結合。有兩項試驗提示AD患者存在多克隆抗體的減少。 3.2 Ⅱ／Ⅲ期研究（百特制藥的IVIG） 根據一項納入24 例的Ⅱ期試驗提供的初始數據，AD 合作研究組和百特制藥聯合進行了一項為期18 個月的針對共計390 例的輕、中度癡呆患者的IVIG 治療的雙盲、安慰劑對照試驗。大型的多中心的對多種生物標記物的評估結果將會在近期發布， 明確的指出IVIG 是否具有治療AD 的臨床實效。 總結 綜上所述，去除淀粉樣蛋白沉積或者延緩疾病進展的免疫治療方案還不成熟。進一步的研究集中在預防上，尋找導致疾病的遺傳學基因。類似于A4試驗那樣，在皮質發生淀粉樣蛋白沉積的無癥狀高齡具有正常認知功能的患者中使用單克隆抗體進行治療，在預計出現AD 癥狀前15 年進行治療。考慮以上原因，作為臨床治療AD 的目標人群，已經轉換為MCI 或者被生物標記物明確的早期AD人群，這部分人群有望通過免疫治療最大獲益。 來源：實用醫學雜志, 2014, 11(30), 1842-1844. |
