張洪教授
張洪，女，主任醫(yī)師，北京積水潭醫(yī)院矯形骨科主任醫(yī)師、北京大學(xué)教授，目前為北京醫(yī)學(xué)會青年委員，亞太地區(qū)人工關(guān)節(jié)學(xué)會理事。1982年畢業(yè)于北京醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)專業(yè)。分別于1989-1991年在加拿大多倫多大學(xué)，1995-1996年在美國路易斯安納州立大學(xué)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)修人工關(guān)節(jié)專業(yè)。2004年榮幸的被選為美國John Insall Traveling Fellow 參觀訪問了美國十余家著名的人工膝關(guān)節(jié)手術(shù)中心。具有20余年髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)外科的臨床經(jīng)驗(yàn)。擅長復(fù)雜的人工全髖關(guān)節(jié)和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)和翻修術(shù)，小切口人工全髖關(guān)節(jié)和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)。髖臼發(fā)育不良的髖臼周圍截骨術(shù)和人工關(guān)節(jié)置換術(shù)也是多年來臨床工作的重點(diǎn)。對復(fù)雜的骨與關(guān)節(jié)疾病，股骨頭壞死和先天性關(guān)節(jié)畸形的診斷具有較高水平。
RECORD（Regulation of Coagulation in Orthopedic Surgery to Prevent Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism）是一項(xiàng)在矯形骨科人工髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者中進(jìn)行的多國參與的隨機(jī)、雙盲、雙模擬、對照的Ⅲ期臨床研究，旨在比較口服Xa因子直接抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）和依諾肝素預(yù)防術(shù)后靜脈血栓栓塞癥（VTE）的療效和安全性。該研究由四項(xiàng)臨床試驗(yàn)組成，在全球范圍內(nèi)共納入了12734例行髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，采用了相同的療效終點(diǎn)和安全性終點(diǎn)。RECORD1和RECORD2是在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者中進(jìn)行的試驗(yàn)：RECORD1中將利伐沙班10 mg，qd，5周與依諾肝素40 mg，qd，5周進(jìn)行了比較；RECORD 2中將利伐沙班10 mg，qd，5周與依諾肝素40 mg，qd，2周進(jìn)行了比較。RECORD3和RECORD4是在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者中進(jìn)行的試驗(yàn)：RECORD3中將利伐沙班10 mg，qd，2周與依諾肝素歐洲方案（40 mg，qd，2周）進(jìn)行了比較；RECORD 4中將利伐沙班10 mg，qd，2周與依諾肝素北美方案（30 mg，bid，2周）進(jìn)行了比較。在上述四項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，我國參與了RECORD2和RECORD3。
我們將邀請專家分期對RECORD1、RECORD2、RECORD3進(jìn)行詳細(xì)解析。本期由北京大學(xué)積水潭醫(yī)院張洪教授解析RECORD2。
我國骨科大手術(shù)VTE預(yù)防指南出臺
眾所周知，人工髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)是成功率極高的治療髖、膝關(guān)節(jié)晚期病變的手術(shù)方法。這種手術(shù)能夠最大限度地緩解疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，使患者生活質(zhì)量顯著提高。然而，在各種手術(shù)并發(fā)癥中， VTE無疑是最嚴(yán)重和死亡率最高的并發(fā)癥。VTE包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）兩種類型，后者是人工全髖置換術(shù)圍手術(shù)期死亡的重要原因之一。
與VTE相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括高齡，骨盆、髖部和股骨、脛骨骨折，長期臥床，肥胖，既往血栓史以及外科手術(shù)等等，這些因素能夠引起患者下肢靜脈損傷、靜脈血流停滯及出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)。
即便患者本身不存在上述危險(xiǎn)因素，人工全髖置換術(shù)本身引發(fā)的血栓風(fēng)險(xiǎn)也很大。國外研究顯示，在人工全髖置換術(shù)后，如果在不采取任何預(yù)防措施的情況下，DVT發(fā)生率為40%～60%，其中下肢近端靜脈DVT發(fā)生率為15%～25%，致死性PE發(fā)生率為0。5%～2%。
美國胸科醫(yī)師學(xué)會（ACCP）早在1986年就制定了《抗栓與溶栓治療循證指南》，到2008年已完成第8版（ACCP 8）的修訂。二十世紀(jì)九十年代是我國現(xiàn)代人工關(guān)節(jié)起步和發(fā)展的時(shí)期，由于手術(shù)量偏少，人們對VTE的認(rèn)識不足，當(dāng)時(shí)人工關(guān)節(jié)手術(shù)后并未采取任何預(yù)防VTE的措施。
直至1999年，呂厚山教授在國內(nèi)首次報(bào)告利用靜脈造影觀察關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的發(fā)生率為40%，膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后為53。8%。此外，臨床工作中確實(shí)遭遇到因PE死亡的病例，相關(guān)臨床研究結(jié)果也陸續(xù)報(bào)道。從此，人工關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期VTE的預(yù)防逐漸受到重視，以藥物預(yù)防為主的DVT預(yù)防措施得以廣泛采用。2009年6月，中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會發(fā)表了《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》，為我國骨科大手術(shù)圍手術(shù)期的VTE預(yù)防提供了重要的理論依據(jù)。
RECORD2研究給我們帶來了什么
利伐沙班的問世
目前人工關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期抗凝藥物主要包括注射給藥的如低分子量肝素、間接Ⅹa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉以及口服給藥的維生素K拮抗劑如華法林等。
人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后凝血過程持續(xù)激活約可達(dá)4周，術(shù)后VTE危險(xiǎn)可持續(xù)3個(gè)月，推薦術(shù)后抗凝時(shí)間最短10天，可延長至11～35天，且髖關(guān)節(jié)置換術(shù)比膝關(guān)節(jié)置換術(shù)所需的抗凝時(shí)限更長。ACCP 8以1A級證據(jù)推薦髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后抗凝藥物預(yù)防時(shí)限延長至35天。
由于術(shù)后患者住院時(shí)間有限，大部分患者在術(shù)后5～7天出院回家，通過注射途徑給藥會給患者帶來諸多不便。口服給藥無疑是最佳給藥途徑，但華法林因治療窗窄，藥理學(xué)性質(zhì)不可預(yù)測，須頻繁監(jiān)測和劑量調(diào)整以避免療效不足或出血風(fēng)險(xiǎn)增加，此外華法林還與許多食物、藥物之間存在相互作用，使用起來非常不方便。
因此，臨床上迫切需要一種有效、安全、無須常規(guī)監(jiān)測凝血功能的口服抗凝藥物。口服Ⅹa因子直接抑制劑利伐沙班的上市填補(bǔ)了這項(xiàng)空白。
RECORD2的目的與設(shè)計(jì)
RECORD2旨在比較利伐沙班延長療程方案（31～39天）與依諾肝素短期療程方案（10～14天，隨后使用安慰劑）預(yù)防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的療效和安全性。
年齡大于18歲接受全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)并符合該研究標(biāo)準(zhǔn)的患者，在知情同意的條件下，于術(shù)前經(jīng)計(jì)算機(jī)隨機(jī)分為每日1次口服利伐沙班10 mg片劑或皮下注射依諾肝素40 mg。
在傷口縫合后6～8小時(shí)開始給予利伐沙班，持續(xù)31～39天。術(shù)前12小時(shí)同時(shí)開始注射安慰劑。在術(shù)前12小時(shí)開始給予依諾肝素，并在傷口縫合后6～8小時(shí)再次給藥，持續(xù)10～14天，同時(shí)在傷口縫合后6～8小時(shí)開始使用安慰劑片劑，持續(xù)31～39天。
停藥后次日（術(shù)后第32～40天）所有受試者均要接受雙側(cè)下肢靜脈造影檢查。患者末次給藥后隨訪30～35天（圖1）。
研究的主要療效終點(diǎn)為總VTE（由任何 DVT、非致死性PE和全因死亡構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)），次要療效終點(diǎn)為重大VTE（由近端DVT、非致死性PE和VTE相關(guān)死亡構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)）和癥狀性VTE。
主要安全性終點(diǎn)為大出血事件，次要安全性終點(diǎn)包括治療期間的所有出血事件、治療期間的所有非大出血事件、出血性傷口并發(fā)癥、肝酶水平和心血管事件。
全球范圍內(nèi)共有2509例患者參與RECORD2研究，其中中國有325例患者參加。這也是我國骨科首次參加國外大規(guī)模藥物臨床研究。
RECORD2的結(jié)果與分析
RECORD2研究顯示，與2周依諾肝素相比，5周利伐沙班顯著降低總VTE、重大VTE和癥狀性VTE的發(fā)生率，而兩組大出血事件和其他出血事件發(fā)生率相當(dāng)（圖2）。無利伐沙班導(dǎo)致肝臟安全性問題的證據(jù)。
RECORD2研究表明，接受全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者能從延長療程的血栓預(yù)防中明顯受益。5周利伐沙班預(yù)防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的療效顯著優(yōu)于2周依諾肝素，且并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)。
除了現(xiàn)有抗凝藥物的臨床使用局限性外，在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后采取延長療程血栓預(yù)防的另一個(gè)障礙來自于許多外科醫(yī)生所持有的觀點(diǎn)，他們認(rèn)為全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后大部分VTE是無癥狀的且局限于小腿，因此不會導(dǎo)致PE。
RECORD2研究結(jié)果挑戰(zhàn)了上述觀點(diǎn)，其結(jié)果表明利伐沙班在減少所有DVT的同時(shí)，也平行減少了癥狀性VTE的發(fā)生。
總結(jié)
RECORD2研究成果證實(shí)，利伐沙班這種新型口服抗凝藥物能夠方便、安全地用于人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期VTE的預(yù)防，其控制VTE發(fā)生的療效確切。這一新藥的問世解決了骨科大手術(shù)圍手術(shù)期VTE預(yù)防難題，降低了因肺栓塞所致的死亡風(fēng)險(xiǎn)，為患者帶來了福音。
