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抵抗衰老是人類永恒的話題。早在兩千年前，秦始皇就組建了自己的科研團隊，除了外派到蓬萊仙島找已經批準的長生不老藥之外，還組建自己的實驗室進行藥物研制。所以秦老作為衰老研究領域的先驅應該是不過分的。回到正題，今天想跟大家分享的就是這個持續兩千多年的研究熱點??：衰老。在2022年最新提出的第三版cancer hallmarks中，新增了四位成員，其中一條hallmark就是衰老細胞（senescent cells，圖1）。細胞衰老（cellular senescence）就是我們今天的主角。

圖1.cancer hallmarks

在介紹細胞衰老之前，我們需要明確一些定義。首先是衰老（aging），我們廣義地定義為影響大多數生物的依賴時間的功能衰退（這個最簡單的檢測方法就是看身份證了）。其次就是細胞衰老（cellular senescence），定義為永久性的細胞周期終止狀態。細胞衰老是衰老的hallmarks之一，衰老器官的主要特征就是衰老細胞的累積。當然了，細胞衰老并不一定就代表衰老，因為在發育階段和成年階段細胞衰老都存在。說了這么多，估計腦子已經開始嗡嗡的了。不過暈就對了，因為衰老如何區分和受細胞衰老的影響仍然是一個未解決的問題（圖2）。這一點在去年為大家分享腫瘤衰老微環境的時候就有提到過，感興趣的同學可以回顧一下。

圖2

今天主要通過細胞衰老hallmarks為大家講解什么是細胞衰老，以及細胞衰老在包括腫瘤在內的復雜疾病研究中的潛力。

1. 復制性細胞衰老（Replicative senescence），也就是多次分裂之后增殖能力的減少，最終導致完全停止。

2. DNA損傷誘導細胞衰老（DNA damage-induced senescence:），由不可修復的DNA損傷誘導的細胞衰老。

3. 致癌基因誘導細胞衰老（Oncogene-induced senescence(OIS)），Ras等致癌基因的激活，或者PTEN等抑癌基因的失活能夠導致細胞衰老。

4. 氧化應激誘導細胞衰老（Oxidative stress-induced senescence），細胞代謝的氧化產物或者已知的氧化劑導致的細胞衰老。

5. 化療誘導細胞衰老（Chemotherapy-induced senescence），多個抗腫瘤藥物能夠誘導細胞衰老。

6. 線粒體功能失調相關細胞衰老（Mitochondrial dysfunction-associated senescence(MiDAS)），線粒體功能失調導致細胞衰老。

7. 表觀遺傳誘導細胞衰老（Epigenetically induced senescence），DNA甲基化抑制子或者組蛋白脫乙酰酶誘導細胞衰老。

8. 旁分泌細胞衰老（Paracrine senescence），由原代衰老細胞產生的衰老相關分泌表型（SASP）誘導。

雖然目前一共有8種細胞衰老表型，但細胞衰老表型通常都是由DNA損傷反應、周期相關激酶抑制劑的參與、促炎因子和組織修復因子分泌增強、抗凋亡基因的誘導、代謝改變和內質網應激所表征。當然，作為這些信號通路的結局，衰老細胞在結構上同樣具有改變。

圖3.細胞衰老信號通路

在DNA損傷出現的時候，細胞能夠激活一個穩健的反應：DNA損傷修復。對于DNA損傷修復，雙鏈的DNA損傷是一個強有力的激活因素，在修復失效的時候能夠導致細胞衰老。γH2AX nuclear foci或者p53的磷酸化通常作為細胞衰老的markers。不過需要注意的一點是，DNA損傷修復可以由多個并不誘導細胞衰老的DNA損傷刺激所激活。此外，并非所有的細胞衰老都是由DNA損傷修復誘導。

細胞周期蛋白相關激酶抑制劑（CDKs）能夠磷酸化和調控細胞周期過程中的多個蛋白。其中主要驅動細胞周期終止的有兩個分子CDKN2A和CDKN1A。

衰老細胞分泌細胞因子、趨化因子和蛋白酶，能夠正向或者負向影響多個生物學過程，例如傷口愈合或者腫瘤進展。不過，SASP具有高度的異質性同時受到多個調控，這對于識別細胞衰老的調控機制是一個巨大的挑戰。

細胞的終點是死亡，但是比較有意思的一點是，作為三大細胞死亡方式之一的細胞凋亡竟然會被細胞衰老所抵抗。因此，誘導BCL2家族的表達是檢測細胞衰老有前途的一種方式。不過需要注意的一點是，特別是血液細胞雖然并不屬于衰老細胞類型，但是同樣會表現出這些抗凋亡調控因子的高表達。

另外一個有意思的點就是，衰老細胞竟然是代謝活躍的。在細胞衰老過程中，AMP/ATP和ADP/ATP的比例會持續升高。不過，目前使用代謝改變來作為細胞衰老的markers還是很困難的。

許多因素會使內質網產生壓力，導致蛋白的積累和聚集。為了解決這種壓力，內質網會啟動不折疊蛋白反應（unfold protein response, UPR）。衰老細胞的UPR會顯著升高，可能是為了響應SASP產生的蛋白復合物的增多。

圖4.細胞衰老形態學改變

衰老的細胞會呈現出更大和更不規則的形態，不過，在體外能夠非常容易地檢測和觀察，但是在體內卻非常難以檢測。

細胞膜是臨近細胞和細胞外空間通訊的中心物質，衰老細胞的細胞膜最一致的改變是caveolin-1的上調。表面蛋白DPP4是衰老細胞被NK細胞消除最敏感的分子。

細胞衰老狀態由多種溶酶體蛋白的上調和溶酶體增加來表征，然而需要注意的一點是，高溶酶體活性并不是一種特異的細胞衰老marker。

衰老細胞表現出線粒體的增加，不過在細胞衰老過程中，線粒體并不具有成為顯著marker的潛能。

衰老細胞在核改變的層面最常見的marker是核層結構蛋白LaminB1的缺失。

圖5.細胞衰老干預