近日，Sarepta Therapeutics公司宣布其與羅氏（Roche）聯(lián)合開發(fā)的基因療法ELEVIDYS獲美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）加速批準(zhǔn)上市，用于治療4至5歲杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(duchenne muscular dystrophy, DMD)兒童患者。
Elevidys是一種基因替代療法，通過將正常的基因輸注到患者體內(nèi)，幫助患者持續(xù)產(chǎn)生具有抗肌萎縮蛋白功能的重組蛋白，這不僅是目前首款及唯一一款DMD基因療法，也是首個(gè)通過加速批準(zhǔn)上市的體內(nèi)基因療法。ELEVIDYS的初步定價(jià)約為320萬美元一針，是史上第二貴的基因治療產(chǎn)品。此前第一貴的產(chǎn)品是Hemgenix，定價(jià)為350萬美元，2022年11月，CSL Behring公司宣布FDA批準(zhǔn)了首款一次性基因療法Hemgenix，用于治療18歲及以上血友病B患者。
圖1：FDA加速批準(zhǔn)ELEVIDYS上市杜氏肌萎縮癥（DMD）是一種罕見的X連鎖退行性神經(jīng)肌肉疾病，通常只影響男性。在全球范圍內(nèi)，每3500-5000例男嬰中就有1例DMD患者。DMD發(fā)病年齡偏小、起病隱蔽、病程長(zhǎng)，2-5歲患者全身骨骼肌進(jìn)行性無力、萎縮和小腿腓腸肌假性肥大，走路呈現(xiàn)鴨步態(tài)、易摔跤、上下樓梯難，10歲左右因肌無力癥狀漸進(jìn)性發(fā)展而不能行走，20歲左右會(huì)患心力衰竭或墜積性肺炎等消耗性疾病。由于呼吸與/或心臟衰竭的原因，患者的預(yù)期壽命通常不超過40歲。正常人的X染色體中存在一種稱為dystrophy基因的基因。該基因編碼一種抗萎縮蛋白（micro-dystrophin），其主要功能是在人體肌肉收縮（運(yùn)動(dòng)）時(shí)將肌纖維骨架與肌纖維外的保護(hù)層連接起來，從而穩(wěn)定和保護(hù)肌肉細(xì)胞。然而，DMD患者由于抗肌萎縮蛋白基因的突變，無法合成正常的抗肌萎縮蛋白。因此，肌細(xì)胞膜無法維持完整的骨架結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致肌肉細(xì)胞受損并逐漸破壞。這也是杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能落后和失去行動(dòng)能力的主要原因之一。Elevidys是一款基于腺相關(guān)病毒（AAV）載體的基因療法，而DMD病理過程中的關(guān)鍵蛋白——抗肌萎縮蛋白的編碼基因具有巨大的尺寸，這對(duì)基因療法的遞送提出了技術(shù)挑戰(zhàn)。Elevidys通過基因工程辦法將編碼微抗肌萎縮蛋白的靶基因遞送到骨骼和心肌肌肉組織，以彌補(bǔ)抗肌萎縮蛋白缺失，其表達(dá)的微抗肌萎縮蛋白是一種縮短的蛋白質(zhì)(138 kDa，而正常肌肉細(xì)胞的dystrophin是427 kDa)，包含正常肌肉細(xì)胞中存在的dystrophin蛋白質(zhì)的選定結(jié)構(gòu)域，這就克服了因載體載荷有限所造成的限制，并且能夠在肌肉中引起轉(zhuǎn)基因的強(qiáng)力表達(dá)。Elevidys通過單次靜脈注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎縮蛋白功能的重組蛋白，可以對(duì)攜帶任何類型DMD致病基因變異的患者生效，無論患者的基因突變出現(xiàn)在抗肌萎縮蛋白基因的何處，都能從根本上替代有缺陷的基因。在此之前，治療DMD的藥物并不能完全治愈該疾病，它們主要是通過減緩疾病進(jìn)展、減輕癥狀、改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)患者的預(yù)期壽命。其中最常見的療法是糖皮質(zhì)激素類，代表藥物有潑尼松龍和Emflaza（地夫可特）。該類藥物通過減輕炎癥反應(yīng)、抑制免疫系統(tǒng)、抑制肌肉蛋白分解，但長(zhǎng)期使用可能會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、免疫抑制等副作用。與潑尼松龍相比，長(zhǎng)期使用地夫可特產(chǎn)生的體重增加和骨鈣流失等副作用更少。此外，使用地夫可特能獲得更好的改善肌肉力量的效果。因此，在歐美地區(qū)，推薦使用地夫可特作為治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的首選藥物。地夫可特是美國(guó)FDA于2017年批準(zhǔn)的首個(gè)DMD治療藥物，適用于治療2歲及以上的DMD患者。該藥最初由西班牙公司Faes Farma，S.A.研發(fā)，后由Marathon Pharmaceuticals引進(jìn)美國(guó)。2017年，Marathon以1.4億美元的價(jià)格將該藥出售給PTC Therapeutics。此外，全球有4款上市的治療DMD的“外顯子跳躍”療法，包括Exondys 51、Vyondys 53、Amondys 45（均來自Sarepta Therapeutics）以及Viltepso（來自NSPharma）。其中3款都來自Sarepta公司。外顯子跳躍技術(shù)是一種新興的基因療法，在治療Duchenne 肌萎縮癥(DMD) 中的應(yīng)用非常有前途。它的原理是通過人工干預(yù)，使得基因組中某些外顯子(exon) 被“跳躍”過濾掉，從而讓含病變外顯子的基因組變得正常。Exondys 51是第一個(gè)獲批用于治療患有跳過外顯子51的基因突變的DMD患者的靶向療法；Vyondys 53和Viltepso用于治療另一組患有適合跳過外顯子53的基因突變的患者；Amondys 45用于治療患有適合跳過外顯子45的基因突變的患者。這些療法能幫助患者產(chǎn)生部分功能性的抗肌萎縮蛋白，減輕肌肉的無力和退化，但臨床療效都并不理想，且僅能針對(duì)約30%具有可跳過外顯子51、53或45的特定基因突變的DMD患者，需要定期注射給藥，每年費(fèi)用接近100萬美元。Translarna (ataluren) 是一款作用于無義突變的口服小分子藥物，同樣來自PTC Therapeutics公司，2014年在歐盟獲批治療DMD，最初由PTC Therapeutics的科學(xué)家與賓夕法尼亞大學(xué)的Lee Sweeney實(shí)驗(yàn)室合作發(fā)現(xiàn)，已在歐盟、巴西、俄羅斯獲批用于治療2歲及以上無義突變型杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(nmDMD)患者。Translarna（ataluren）是一種蛋白質(zhì)修復(fù)療法，通過與終止密碼子結(jié)合，使核糖體對(duì)mRNA上過早的無義終止信號(hào)進(jìn)行“通讀”（Read-through，即核糖體無視終止密碼子），讓細(xì)胞能夠產(chǎn)生全長(zhǎng)的功能性蛋白，進(jìn)而恢復(fù)抗肌萎縮蛋白的正常表達(dá)，且似乎對(duì)終止密碼子“UGA”特別有效。
