一直以來，醫學界對乙型肝炎的研究與認識從沒有停下過腳步。隨著各項研究的深入進行，臨床醫生如果能從病毒、免疫與疾病三個角度看待乙型肝炎，對提高該病的診治水平將大有裨益。
不要忽視病毒準種的存在
乙型肝炎病毒表面抗原基因序列存在差別，抗原和抗體之間發生免疫反應并存在差別，根據這些差別分成一系列“血清型”。最近，日本一教授提出“基因型”的差別，共有8種。上述兩個概念都是反映不同患者之間存在差別，臨床也很重視患者之間病情的差異，即不同患者乙肝病毒存在差別。但是對同一位患者體內病毒究竟是什么樣關注不夠——這就是“準種”的差別。
乙型肝炎病毒在長期復制過程中，由于逆轉錄過程其多聚酶缺乏嚴格的校正機制，從而產生自發點突變，造成子代病毒基因序列之間的微小差別，因而血清中的乙型肝炎病毒基因序列是不同的。這種差別一般小于全長基因組的5%。
有微小基因序列差別，但序列十分相近的乙型肝炎病毒組成病毒群，這一病毒群時刻處于動態變化之中。乙型肝炎病毒的這種存在狀態稱為準種（quasispecies）。
病毒準種有4個要素：1.存在差別。2.基因序列十分相近。3.每個病毒就是一個種群。4.不同基因序列組成不均一的病毒群，有的病毒準種數目多，所占比例大，為優勢種群，有的為劣勢種群，這種狀態不是一成不變的，總是處于動態變化中。
準種實質是進化的一種生存優勢，病毒最大限度地“制造”自己的大量變異序列，這些序列中可能包括了潛在有用的變異體，對抗病毒藥物有抵抗能力。準種能逃避CTL攻擊和誘導免疫耐受，當環境改變后病毒可以快速作出反應，從而保證其在宿主體內的生存。病毒準種的復雜度越大，治療難度就可能越大。
國外曾做過干擾素治療發生HBeAg血清轉換期間HBV準種變化的研究。通過對3386個序列進行分析發現，與未發生血清轉換者相比，HBeAg血清轉換者的轉換前病毒序列多樣性高2.4倍（P=0.0183）；前-C/C區基因置換速率高10倍（P< 0.0001）。
發生HBeAg血清轉換后，病毒多樣性顯著升高 （P<0.0001），提示：HBeAg血清轉換前準種多樣性的增高可能與打破免疫耐受有關。我國上海學者通過拉米夫定治療早期HBV觀察RT區準種的變化，結果發現，治療4周時應答者的準種復雜性和多樣性明顯低于無應答者（P < 0.01）。準種復雜度、多樣性高的患者，治療效果不好，長期治療易出現病毒學反跳。
免疫控制乙型肝炎病毒感染
乙型肝炎病毒感染與免疫密切相關，感染時機不同，結局完全不同。如新生兒免疫功能不健全，轉變為慢性乙型肝炎的危險性為90%；嬰兒或小于5歲的兒童轉變成慢性的危險為25%~30%；免疫健全的成人危險性<10%。HBV感染后恢復的病人（抗-HBc+,HBsAg-,抗-HBs-/+），免疫抑制治療后，HBV可再激活。
促進HBV再激活的藥物有：腎上腺皮質激素及其他免疫抑制劑，化療藥，針對免疫功能的免疫靶向治療。因此需要向腫瘤科、血液科和免疫治療科的醫生強調，對于HBsAg陽性患者，治療前要用上抗病毒藥物。國外一項研究表明，8位乙肝表面抗原陽性的患者接受骨髓移植，6個月后停用免疫抑制劑，1.7~13.3月后，患者出現肝炎發作。
恢復特異性細胞免疫反應是持久控制HBV的關鍵。國外曾做過臨床動態觀察，當HBV特異性CD8T細胞應答弱于病毒感染時，病人處于免疫耐受期；HBV特異性CD8T細胞應答與病毒感染相當時，病人處于免疫清除期；HBV特異性CD8T細胞應答強于病毒感染時，處于非復制期（血清轉換），此時為持久應答。
充分認識乙肝的難治性
“乙型肝炎是一個難治性疾病”，醫生應該充分認識到這一點。
患者往往對乙肝治療的長期性、復雜性認識不夠，醫生需要加強對患者的教育。另外，醫生不能過分看重那些生化、免疫、組織學等實驗室指標。如某患者幾年前患有慢性乙肝，后轉氨酶正常。最近，該患者轉氨酶仍然正常，但出現輕度肝硬化傾向，醫生陷入治還是不治的矛盾中。實際上，指標是動態且階段性的，減緩患者的病情進展才是最重要的目標。美國、中國、亞太等乙型肝炎治療指南在提到治療目標時是一致的，即減少肝硬化、肝癌、肝臟失代償的發生，讓患者活得更長、更好。
核苷類藥物治療可以延緩肝硬化患者的疾病進展，降低肝癌的發生，中國指南對核苷（酸）類似物長期治療療程有如下建議：進行化學、血清學標志、HBV DNA等監測，前3個月每月查，此后每3個月查。基本療程為1年，然后進行評價，如達到完全應答進入鞏固階段。鞏固階段分兩類情況，HBeAg陽性者至少治療12個月，即共需要24個月；HBeAg陰性者，至少要18個月，即要使HBeAg轉陰，療程至少需要30個月。
臨床治療的最高目標是HBsAg血清轉換，但HBsAg消失/血清學轉換并不意味著完全治愈，HBsAg在肝組織消失也不意味著病毒完全消除。香港的一項調查發現，即使HBsAg轉陰，仍有1/3的患者血清里有病毒存在。
慢性病毒性肝炎合并脂肪肝：診治思路需多元化
上海交大醫學院附屬新華醫院消化內科主任 范建高
全球超過5億的人口存在乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染，其中一半以上的HBV攜帶者在中國，慢性HCV感染在中國亦不少見。然而僅有部分慢性病毒性肝炎患者最終發展為肝硬化和肝癌。為此，有必要探討加重慢性病毒性肝炎患者肝組織學損傷以及導致其預后不良和抗病毒治療應答差的危險因素，而酒精性和非酒精性脂肪肝可能就是這類危險因素之一。
脂肪肝的潛在危險不容忽視
流行病學調查表明，脂肪肝已呈全球化流行趨勢，肥胖與脂肪肝的關系比過量飲酒更為重要。當前日益增多的主要是與胰島素抵抗密切相關的非酒精性脂肪肝，后者現已成為發達國家慢性肝病的重要病因。在上海、廣州等富裕地區，普通成人脂肪肝的患病率已高達15%，并有不斷增加和低齡化趨勢。
盡管高達80％以上的非酒精性脂肪肝可能為單純性脂肪肝，影響其預后的主要因素是糖尿病和動脈粥樣硬化以及代謝綜合征相關惡性腫瘤而非肝硬化，但是如果單純性脂肪肝已發展到非酒精性脂肪性肝炎階段或肝脂肪變發生在慢性丙型肝炎和慢性乙型肝炎等其他慢性肝病個體，那么肝硬化和肝癌及其相關死亡將會大大增加。
數量巨大的慢性病毒性肝炎和脂肪肝患者的存在以及每年數以百萬計的新發病例，給國家帶來沉重的疾病負擔，使我國的疾病預防控制體系與醫療救助系統面臨巨大壓力，對社會穩定以及經濟發展有著不容忽視的直接或潛在的危害。為此，急需重視慢性病毒性肝炎合并脂肪肝的臨床診治及科學研究。
診斷與療效評估是當前難點
盡管國內外就慢性病毒性肝炎和脂肪肝分別制訂了較為詳細的診斷標準，但目前所推薦的這些疾病的診斷依據均是排他性的，旨在用于剔除混雜因素來進行臨床科研和臨床試驗。而且，臨床上更多的情形可能是嗜肝病毒、酒精中毒和脂肪中毒等兩種及兩種以上肝損因素混合存在，兼顧生物—心理—社會的現代醫學模式，我們應從“一元論”的診斷思維向“多元論”轉變。就一特定肝病患者而言，通常很難明確其肝損傷具體的病因、誘因和危險因素或者什么是當前主要與次要的損肝因素。為此，當嗜肝病毒現癥感染與酒精濫用、肥胖癥及其相關代謝紊亂并存時，對其肝病性質的判斷通常非常困難，至今尚乏慢性病毒性肝炎合并脂肪肝的診斷和鑒別診斷標準。
面對健康查體肝酶增高的原因和慢性肝臟疾病譜的改變，以及多種損肝因素在同一個體的不同組合，推測目前所見肝病患者的臨床特征、治療轉歸和預后肯定會與原先的慢性病毒性肝炎和狹義的脂肪性肝病有所不同，如何正確處理這些患者已成為當前肝病診治和療效評估及監測的難點和熱點。盡管肝活檢有助于肝損程度及其病因的判斷，但是如果沒有全面收集臨床資料，客觀分析和評估相關檢查結果并觀察戒酒、減肥和抗病毒治療的反應，那么我們就很可能對患者肝病的性質做出片面甚至是錯誤的判斷。
抗病毒治療與基礎治療相互配合
盡管肝脂肪變可能并不影響基因3型或2型丙肝患者干擾素的抗病毒治療應答，并且成功的抗病毒治療還可使肝脂肪變消退（除非患者同時合并肝脂肪變的其他危險因素），但是肥胖、酒精濫用和肝細胞脂肪變肯定可影響基因1型和4型丙肝患者干擾素抗病毒治療的持續病毒學應答。肥胖、飲酒和肝脂肪變理應也會影響乙肝患者抗病毒治療效果，戒酒、減肥、防治肝脂肪變則可望改善肝組織學損害并提高抗病毒治療效果。
抗病毒治療對于慢性病毒性肝炎患者雖然非常重要，但是多數患者僅在戒酒、減肥等基礎治療半年后，再根據需要決定是否有必要抗病毒治療。抗病毒治療無效者，需警惕代謝紊亂和酒精中毒可能是其肝損的主要原因。合并高脂血癥和脂肪肝的慢性病毒性肝炎患者可安全接受減肥手術和他汀類降血脂藥物治療，以防止糖尿病和動脈硬化相關并發癥。對于合并肥胖和脂肪肝的慢性病毒性肝炎患者，成功減肥可能在不影響血清病毒滴度和亞型的情況下，顯著改善此類患者的肝損傷。
抗結核藥物肝損害防治原則
山西省呂梁醫學會感染病學專業委員會主任委員 馬麗英
抗結核藥物的肝損害有兩種原因：肝細胞中毒性損害，肝細胞過敏性損害。應用抗結核藥過程中，若有乏力、食欲不振、惡心、厭油、肝區不適或疼痛，應立即檢查肝功能。如肝功能異常，首先要鑒別是藥物性肝炎，還是其他肝炎。前者用藥前肝功能正常，各種病原標志物陰性，且肝功能異常，多數伴有其他過敏反應。藥物激發試驗有助于鑒別。因此，在使用抗結核藥之前，必須給病人化驗肝功能，必要時應化驗HBVM。
有肝臟疾患的患者抗結核藥物的選擇應用原則：
1.選擇不引起肝損害的抗結核藥物
如SM、KM、阿米卡星、CPM、VM、EVM、CS均為不引起肝損的藥物，使用時藥物劑量不需改變。
2.慎用損肝少的抗結核藥物
如INH、MEB、喹諾酮類藥物。
使用損肝少的藥物時要注意嚴密觀察肝功能變化，每5~7天復查一次肝功能。
3.不用（忌用）損肝多的抗結核藥物
如RFP、PZA、TH（1321、1314）、PAS、TB1。另外，肝硬化的患者最好不用INH，因其易誘發肝昏迷。
抗結核藥物肝損害的預防：
1.凡結核病人應用抗結核藥物之前，均應常規做肝功能檢查。初次化驗肝功能正常，也無肝炎癥狀者，在服用抗結核藥物過程中每20~30天復查肝功能一次，尤其用藥前2月之內，更應注意觀察肝功能情況。
2.HBVM陽性患者需禁用RFP，盡量使用不損肝或損肝少的抗結核藥。因病理學已經證實：HBV攜帶者的肝細胞均有不同程度的病理改變。
3.凡有肝臟病史的結核病患者，要選擇應用損肝少的抗結核藥物，用藥過程中要嚴密監測肝功能變化。
4.老年、女性、營養不良和嗜酒者，缺氧的肺結核患者，高原地區的肺結核患者，是抗結核藥物損肝的高危人群，應少用或慎用損肝多的抗結核藥物，治療中要嚴密監測肝功能。
5.改變用藥方法，減少用藥劑量，可以減輕損肝作用。
6.預防性治療：用藥物來預防抗結核藥物的肝損害文獻報道較多，臨床也有很多這樣的實踐。如葡醛內酯與聯苯雙酯聯合應用，也可應用硫普羅寧、甘草酸二銨等藥物來預防抗結核藥物引起的肝損害發生。
慢性丙肝抗病毒治療策略
北京地壇醫院肝病中心主任 謝 雯
2009年美國消化疾病周（DDW）報告：目前，世界范圍內確診的丙型病毒性肝炎患者人數已高達1.3億，且每年有300萬左右的新增病例。根據生育高峰期的人口數目推斷，嚴重肝病患者人數將在2019年達到高峰，約為2億。
近年來，對于丙肝病毒（HCV）感染的治療取得了令人鼓舞的進展，包括治療更加經濟有效，利巴韋林（RBV）抗病毒治療的重要性獲得了證實，不同HCV基因型和不同人種對治療的病毒學應答差異得以確認。
個體化治療成為抗病毒首選
美國肝病學會2009年版丙肝指南指出：應該根據肝臟疾病嚴重程度、可能的嚴重不良反應、獲得治療應答的可能性、是否合并其他疾病、患者的治療意愿等因素，進行個體化治療；治療慢性HCV感染者的最佳方案是聚乙二醇干擾素α聯合利巴韋林，在開始治療時或治療前不久以及治療的第12周，應該應用敏感的定量方法檢測HCV-RNA。
目前也有學者提出根據患者病毒學應答來指導臨床治療——應答指導治療（Response Guide Therapy，RGT）策略。
RGT策略：在開始抗病毒的基線及開始治療的第4、12、24、48周和停藥后24周對患者進行評價和管理，以便選擇個體化治療方案。應答指導治療策略的優點是可以更精確地預測治療轉歸，使慢性丙肝患者有信心堅持療程，從而提高持續病毒學應答率。它有助于對所有的慢性丙肝患者開展有針對性的個體化治療，并通過強化治療方案提高難治性患者的持續病毒學應答率，改善患者預后狀況和生活質量。
對基因1型與4型HCV感染者的治療方案
應用聚乙二醇干擾素與利巴韋林治療的療程為48周；聚乙二醇干擾素α-2a的劑量為180μg皮下注射每周1次，聯合利巴韋林1000mg（體重≤75kg）或者1200mg（體重>75kg）；聚乙二醇干擾素α-2b的劑量是1.5μg/kg皮下注射每周一次，聯合利巴韋林的劑量分別為800mg（體重＜65kg），1000mg（體重65～85kg），1200mg（體重85～105kg），1400mg（體重>105kg）。
對于沒有獲得早期病毒學應答（EVR，即在治療12周時HCV-RNA降低幅度小于2log）者，可以停止治療。
對于沒有獲得完全EVR（12周時HCV-RNA檢測不到）的患者，24周時應該再次檢測HCV-RNA，如果HCV-RNA仍然陽性，應該停止治療。
對于基因1型且病毒清除較慢者（即12～24周之間HCV-RNA轉為陰性），療程應延長到72周。
治療48~72周并且治療結束時HCV-RNA檢測陰性的基因1型患者，治療結束后24周應再次檢測HCV-RNA以評價有無持續病毒學應答（SVR，即HCV-RNA在治療停止后24周仍陰性）。
對基因2型或3型HCV感染者的治療方案
應使用聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療24周，利巴韋林的劑量800mg，治療到24周并且HCV-RNA定量檢測陰性者，24周后應該再次檢測HCV-RNA以評價有無SVR。對于獲得SVR的HCV相關肝硬化患者，無論何種基因型，均應該繼續每6～12個月進行一次HCC監測。
展望 在今年DDW上，美國芝加哥大學醫學中心詹森（Jensen）教授對于丙型肝炎治療提出4點建議：1.根據患者病毒學應答“量體裁衣”，采用個體化治療方案。2.在治療中聯合應用蛋白酶抑制劑和聚合酶抑制劑。3.進一步評估生物人工肝的作用。4.逐漸從治療中去除干擾素和利巴韋林。
如何處理肝硬化門脈高壓出血
山西省汾陽醫院傳染病區副主任 張耀武
無論是病毒性肝炎還是脂肪性肝病引起的肝臟疾病的慢性發展，最終將演變成門脈高壓癥，導致各種并發癥的發生，其中胃、食道靜脈曲張破裂出血是最常見的危急重癥。
加強對靜脈出血的預測是基礎
下列因素是預測出血的重要指標。1.門靜脈壓力（HVPG）升高超過1.33~1.60kpa（10~12mmHg）以上是靜脈曲張形成和出血所必需的條件，也是判斷肝硬化生存預后的一項很好的指標，是決定因素。另一方面，門靜脈壓力的突然升高會導致曲張靜脈壓的增加。影響調節門脈壓的重要因素是飲食，餐后內臟充血可導致HVPG顯著升高。其他因素包括飲酒、中度體力活動等。其次肝硬化病人HVPG還有晝夜節律變化。2.曲張靜脈大小增加、曲張靜脈壓力增加也是判斷出血危險性的有力指標。3.曲張靜脈厚度及覆蓋它的食道黏膜厚度，在靜脈曲張破裂的發生中也起重要作用。內鏡檢查中預示出血的“紅色征”現在被認為就是曲張靜脈壁極薄的部位。4.血容量的增加和腹水也明顯增加出血風險。
但在基層醫院，以上肝臟血流動力學創傷性檢測方法開展較困難。而了解非創傷性檢測方法，例如多普勒超聲及胃鏡檢查顯得更為實用。在門靜脈右支≥12.1mm、左支≥11.1mm、主干≥14.0mm、脾靜脈內徑≥7.0mm、門靜脈平均流速≥13.60cm/s、門靜脈血流量≥1440.10ml/min、脾靜脈平均流速≥15.50cm/s、脾靜脈血流量≥932.10ml/min，就應考慮門脈高壓。
有效進行出血預防是保障
1.一旦曲張靜脈形成，預防出血就刻不容緩。目前不推薦應用藥物預防食道靜脈曲張的發生。對于僅有小的食道靜脈曲張的病人也不主張用藥物預防首次出血，因為對這種情況的療效尚不肯定。對于已經出現中~大的食道靜脈曲張的病人，應當首選藥物治療，以預防首次出血（一級預防）。藥物治療的目標：降低門脈壓力，隨之而降低曲張靜脈內壓力。可用藥物：β受體阻滯劑、硝酸酯、α2腎上腺素能受體阻滯劑、螺內酯、己酮可可堿和嗎多明等。不推薦單用硝酸酯。
2.一旦發生過一次靜脈曲張破裂出血，則在此后1～2年發生再次出血的危險性高達60％以上。因其開展預防靜脈曲張出血后復發的治療（二級預防）非常重要。從已有資料看，套扎術是比較值得推薦的方法。TIPS最好作為肝病晚期病人進行肝移植的一種過渡方式。分流手術只用于有選擇的Child-Pugh A或B級肝硬化病人。
規范急性出血的處理是關鍵
患者一旦入院，首先需對其肝硬化儲備功能進行Child分級，條件許可應進入重癥監護室。1.絕對臥床休息，平臥位并將下肢抬高；注意保溫；大量出血者應禁食；對肝病患者忌用嗎啡、巴比妥類藥物；必要時吸氧，保持呼吸道通暢。2.積極補充血容量：血紅蛋白<80g/L，收縮壓低于90mmHg時應輸入出血量2/3或3/4鮮血量，但門脈高壓病人輸血過多可升高門脈壓誘發再出血，故不宜多輸。注意避免輸血、輸液過多引起急性肺水腫、腦水腫或誘發再次出血。3.應迅速控制出血，并采取其他措施預防肝功能惡化及其他并發癥和肝性腦病、感染的發生。
藥物治療仍是控制出血的第一線療法，首選垂體后葉素與硝酸甘油合用，經濟許可可選生長抑素及其同類物奧曲肽。如治療過程中仍有大出血，應該用三腔管暫時壓迫止血。在出血基本停止或明顯減少、病人一般情況基本穩定時，進行急診胃鏡檢查（一般在12~24小時以內）明確診斷。如出血是由于食管靜脈曲張破裂出血引起的，出血一旦停止，可在診斷同時做內鏡下圈套（皮圈或尼龍線結扎），如仍有活動性出血，應注射硬化劑。內鏡治療仍不能控制出血，肝功能較好者（ChildA級）可考慮急診手術。我們主張在第一次內鏡治療后即開始服用降門靜脈壓力藥物以達到預防再出血目的。內鏡治療不適合用于預防第一次出血，而應采取服用降門靜脈壓力的藥物。
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病毒學應答指標定義
快速病毒學應答： 治療4周，HCV RNA載量低于檢測下限（LLD）。
完全早期病毒學應答：治療12周，HCV RNA載量低于LLD。
部分早期病毒學應答：治療12周，HCV RNA下降>2log10IU/mL（或相當的拷貝/mL，下同），但未低于LLD。
治療結束時病毒學應答：治療結束時HCV RNA載量低于LLD。
持續病毒學應答：達到ETVR，停藥隨訪24周仍維持HCV RNA載量低于LLD。
復發：達到ETVR，但停藥后HCV RNA又可被檢出。
突破：治療期間曾出現HCV RNA低于LLD，但繼續治療HCV RNA又可被檢出。
無應答：治療24周，HCV RNA仍可被檢出。
