糖尿病周圍神經病變(DiabeticPeripheralNeuropathy，DPN)是糖尿病常見的微血管并發癥，以遠側對稱性神經病變為主要表現，可表現為感覺異常、麻木、疼痛、痛覺過敏、肌無力等，嚴重影響患者的生活質量。
糖尿病神經病變的患病率約是30%，而50%的糖尿病患者在疾病過程中必定將發展成為神經病變，由于調查的人群不同、采取的方法不同，所以DPN患病率差異較大。糖尿病神經病變的病因及發病機制非常復雜，與高血糖毒性、氧化應激、微血管病變、神經生長因子缺乏等多種致病因素相互作用導致神經細胞損傷、神經纖維缺血性脫髓鞘。
2010年ADA《糖尿病周圍神經病變指南》指出，神經損傷在糖尿病神經病變的亞臨床階段就已出現，應重視糖尿病神經病變患者進行早期治療，以使早期神經病變恢復正常。DPN的治療目標是提高功能和生活質量及緩解疼痛等，即對因治療和對癥治療。
對因治療
1.血糖控制
細胞內過多的葡萄糖會激活細胞內一個或多個代謝葡萄糖的通路，因此長期的高糖致包括DPN在內的糖尿病并發癥的發生。積極控制高血糖是防治DPN最根本和最重要的手段。嚴格控制血糖具有預防DPN和延緩其病程的作用，開始越早治療效果越明顯，已先后被DCCT及糖尿病預防與并發癥的流行病學研究(EDIC)所證實。因此，根據病情選擇不同的降糖藥物將血糖控制至達標水平顯得尤為重要。
2.抗氧化應激
氧化應激是機體在高糖、缺血、缺氧等損傷因素作用下，體內產生的高活性分子。如活性氧(ROS)過多或清除減少導致的組織損傷。Banting獎得主Brownlee提出了糖尿病并發癥的統一機制學說，認為糖尿病并發癥的多元醇途徑、糖基化終末產物(AGEs)途徑、蛋白激酶C(PKC)途徑和氨基己糖途徑均是高糖環境下線粒體呼吸鏈中氧自由基生成過多的結果。說明氧化應激在糖尿病并發癥的發生發展方面起著及其重要的作用。
α-硫辛酸(ALA)是線粒體脫氫酶的輔助因子，可通過直接清除活性氧和自由基，并可再生維生素C、谷胱甘肽等其它抗氧化劑，進而改善機體高氧化應激狀態。ALA可能螯合Fe、Cu及其他過渡金屬元素，如Mn2+、Cd2+、Zn2+等起到降低OH·的產生，阻斷脂質過氧化，增加神經組織內GSH水平，阻止高血糖誘導的糖尿病動物模型GSH過氧化物酶水平的下降。通過調節NO介導的內皮細胞依賴性血管舒張等途徑及阻止神經外膜細動脈超氧化物的形成，恢復內皮依賴性的血管舒張功能來增加神經營養血管的血流量。增加DPN組織Na+-K+-ATP酶活性，使周圍神經能量消耗的主要通路恢復，改善周圍神經的營養狀態和傳導速度。
ALA作為一種抗氧化劑，在歐美被廣泛用于治療痛性糖尿病神經病，ALA在治療DPN方面顯示出良好的效果，且安全性較好。鑒于其諸多方面的作用及臨床有效性，ALA便成為最近治療DPN的藥物之一并可長期使用。然而，抗氧化應激藥物普羅布考、維生素E、N-乙酰-L-半胱氨酸臨床效果并不佳。
3.神經營養與修復
【甲鈷胺】甲鈷胺為維生素B12鈷酰胺制劑，其中央鈷分子結合了一個甲基基團，參與體內甲基的轉換反應。作為維生素B12的衍生物，甲鈷胺可滲入神經細胞內，參與核酸、蛋白質及脂質的合成，并且甲鈷胺是蛋氨酸合成酶的輔酶，補充甲鈷胺有利于促進周圍神經髓鞘磷脂形成及軸漿轉運和軸突再生，從而修復DPN損傷神經，使受損的神經再生，改善神經傳導速度及糖尿病神經病變的癥狀。甲鈷胺還具有通過提高神經中cAMP及cGMP的含量，而提高Na+-K+-ATP酶的活性，提高神經血管的通透性，改善神經內膜缺氧，進而改善神經傳導速度。甲鈷胺可改善自發性肢體疼痛、肢體麻木、皮膚感覺減退等癥狀，治療后神經傳導速度有顯著提高。彌可保即可肌注又有口服制劑，對改善患者自發性肢體疼痛、麻木和皮膚感覺減退等有效。
【生長因子(GF)】神經營養因子的缺乏已經被視為一個導致DN的可能機制。許多生長因子具有營養神經和促進血管生成的雙重作用，如血管內皮生長因子(VEGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、神經生長因子(NGF)，腦源性神經營養因子(BDNF)，成纖維細胞生長因子2(FGF2)。應用生長因子治療可阻止DN的發生發展，有效DPN改善癥狀。國內使用較多的是鼠神經生長因子，對促進神經修復有一定的作用。臨床試驗顯示，單一注射神經營養因子治療DN無效。因此，對于糖尿病神經病變的治療應采用多種不同作用機制的藥物聯合治療。
4.改善微循環
周圍神經血流減少是導致DPN發生的一個重要因素。糖尿病時血小板功能異常，紅細胞變形能力下降，血液中凝血物質增多導致血液呈高凝狀態，同時，神經內膜血管內皮增生，管腔增厚，伴有血小板聚集和微血栓形成導致血流量減少、管腔閉塞，進而導致神經組織缺血缺氧，出現神經病變。通過擴張血管、改善血液高凝狀態和微循環，提高神經細胞的血氧供應，可有效改善DPN的臨床癥狀。
【前列腺素E1】具有選擇性擴張血管、減低血液黏滯度和抑制血小板聚集的作用，可有效改善神經血管的血供及代謝，對DPN有確切的療效。前列腺素E1在體內代謝快，產生的血管疼痛常使患者難以忍受。近年來應用較多的是以脂粒微球為載體的前列地爾注射液，具有分解慢、用量小、作用持續時間長和不良反應少的特點。前列地爾注射液治療總有效率達90%左右，治療過程中未有明顯不良反應。臨床上前列地爾注射液是治療DPN有效且安全的藥物，與ALA、甲鈷胺等藥物聯合使用可取得更佳效果。
【鈣通道阻滯劑尼莫地平】增加神經末梢周圍血流量和神經內毛細血管密度，促進微血管生長，改善缺血缺氧，提高神經傳導速度;減輕神經細胞缺血再灌注損傷，抗神經細胞凋亡;改善神經突觸前腎上腺素能反應，對神經起直接的保護作用。尼莫地平聯合甲鈷胺治療DPN比單用甲鈷胺，療效更好，無明顯不良反應。尼莫地平對治療糖尿病周圍神經病變安全、有效，值得推廣。
【山莨菪堿(654-2)】654-2可加快血管運動幅度及頻率，并可使處于抑制狀態的微動脈自律性運動激活，增加缺血區的血流灌注，改善微循環及細胞膜缺血缺氧狀況。大劑量山莨菪堿靜脈滴注治療DPN療效明顯優于小劑量治療。硫酸鋅加用山莨菪堿治療2型糖尿病周圍神經病變，其療效確切，無明顯不良反應，且方法簡便。但該藥容易引起糖尿病患者潴留，在老年患者中更為常見。
【丁咯地爾】丁咯地爾為α-腎上腺素能受體抑制劑，可抑制毛細血管前括約肌痙攣、減少血小板聚集和改善紅細胞可塑性，從而改善血液循環和周圍神經的缺血缺氧，促進受損神經細胞功能的恢復。丁咯地爾對于DPN的治療有一定的療效。
【西洛他唑】西洛他唑能抑制血小板中5-羥色胺的釋放，降低血栓素A2，抑制血小板的聚集。同時，抑制血小板及血管平滑肌內的環腺苷酸磷酸二酯酶活性，從而發揮抗血小板聚集作用及血管擴張作用。小劑量的西洛他唑可改善患者的血流量[10]，西洛他唑聯合神經營養藥治療DPN效果優于單藥治療。
5. 改善代謝紊亂
【 醛糖還原酶抑制劑(ARIs)】 高血糖會導致神經細胞內葡萄糖升高，導致正常的糖酵解途徑飽和。多余的葡萄糖激活多元醇通路，在醛糖還原酶、山梨糖醇脫氫酶的作用下分別生成了山梨醇和果糖。在高糖細胞內多元醇通路流量增加導致山梨醇的蓄積，而山梨醇不易通過細胞膜，為了保持滲透壓的平衡肌醇、牛磺酸、腺苷和其他物質代償性的流出細胞。反過來，肌醇磷脂酰肌醇的短缺導致生成ATP的減少，所有這些過程導致Na+/K+-ATP酶和PKC活性降低，軸突運輸受損和神經結構破壞，最終導致動作電位異常。葡萄糖在ARI作用下生成山梨醇需要消耗NADPH，而NADPH的再生要消耗還原型谷胱甘肽(GSH)，進而直接導致氧化應激的產生。此外，由山梨醇生成的果糖可促進非酶糖基化，使NADPH含量減少，AGEs產生增多，最終導致了的氧化還原的失衡。
ARIs如依帕司他、非達司他和雷尼司他，可抑制葡萄糖通過多元醇或山梨糖醇通路降解，從而減少細胞內山梨醇和果糖的堆積。
依帕司他：長期使用依帕司他可以有效延緩DN的發展和改善其癥狀，對那些微血管病變輕微，血糖控制良好的患者效果更好。
非達司他：是一種新型的ARI，可改善DN患者神經傳導速度和主觀的癥狀，同時可以減少其氧化應激產物。
雷尼司他：可有效的延緩運動神經功能的損害，對治療DN有一定的療效[13]。
【糖基化產物抑制劑(AGEIs)】 細胞外的AGEs與RAGE結合，啟動炎癥反應激活NADPH氧化酶類，產生氧化應激。長期炎性反應會上調RAGE和刺激NF-κB。這些生化損傷誘導的AGEs導致神經營養供應的減弱，使神經血流量、神經完整性和神經修復機制遭到破壞。
苯磷硫胺是硫胺(維生素B1)的衍生物，可減少組織中AGEs含量。不同劑量、不同療程以及和維生素B6、B12的聯合使用，均可對DPN患者可產生一定的效果，改善患者癥狀。阿司匹林也有抑制AGE產生及抗氧化應激作用。
【蛋白激酶C(PKC)抑制劑】高血糖可刺激甘油二酯的形成，然后激活PKC。PKC對于神經功能和DN發病機制非常重要。PKC的活化可啟動了細胞內信號級聯放大效應，如導致PAI-1、NF-κB和TGF-β的超表達。它還增加了細胞外基質和細胞因子的生產。此外，它能增強收縮性、滲透性以及促進血管內皮細胞的增殖，比如激活胞質磷脂酶A2和抑制Na+/K+-ATP酶活性。抗氧化劑可以結合其催化基團，抑制其活性，而促氧化劑可與調節調節基團反應刺激其活性。PKC的活化可激活應激基因，使轉錄因子磷酸化，從而基因表達失衡，導致氧化應激。
魯伯斯塔是一種PKC-β抑制劑，可改善DN患者的神經癥狀。
【氨基己糖通路抑制劑】 氨基己酸是導致氧化應激及糖尿病并發癥的另外一個因素。高血糖的條件，額外的葡萄糖可通過氨基己糖途徑激活一種與糖尿病并發癥有關的轉錄因子Sp1。激活的Sp1導致轉化生長因子-1(TGF-β1)和纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)超表達，進而導致氧化應激的產生。
苯磷硫胺是一種氨基己糖通路抑制劑，通過抑制己糖胺通路降低氧化應激。這一藥物可以減輕DN引起的疼痛。
【血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)】 血管緊張素Ⅱ是具有促炎屬性的有效血管收縮劑，尤其是在NO沒有引起血栓的情況下，同時它可刺激黏附分子(VCAMs)的產生。血管緊張素轉化酶抑制劑可抑制血管緊張素Ⅱ的產生。群多普利可以提高腓神經運動纖維傳導速度、M波波幅和F波潛伏期。
對癥治療
1. 三環類抗抑郁藥物(TCAs)
雖然沒有被特別的贊同，TCAs已被推薦為緩解DPN疼痛的一線治療多年。機制可能是通過神經軸突對5-羥色胺或去甲腎上腺素的再攝取，提高疼痛閾值起止痛作用，并能阻止受損神經發放神經沖動。TCAs除了影響兒茶酚胺外，還可以抑制鈉、鈣通道、腺苷和N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受體的方式抑制神經過度興奮。抗抑郁藥對減輕糖尿病神經痛有效[16]。阿米替林、丙咪嗪、文拉法辛對控制DN患者的疼痛有效。文拉法辛對疼痛的控制方面療效較佳，且無抗膽堿及抗組胺的不良反應。
2. 抗癲癇藥物
較常用的抗癲癇藥有加巴噴丁和普瑞巴林。加巴噴丁和普瑞巴林作用于突觸前膜鈣敏感通道的α2δ亞單位調節神經遞質釋放。加巴噴丁一般可單藥治療或與阿片類藥物合用[18]。其療效較佳，不良反應發生較低，且無藥物間交叉反應，劑量應個體化。新《指南》推薦普瑞巴林作為治療DN導致的疼痛。
3. 5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑
具有代表性的5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑度洛西汀可有效的緩解痛性神經病變。度洛西汀較以往的抗癲癇或抗驚厥藥安全且患者耐受性好。
4. 抗驚厥藥物
抗驚厥藥自用于治療疼痛以來，屬于經驗型藥物使用，缺少有力的循證依據。抗驚厥藥通過阻斷Na+/Ca2+通道穩定神經細胞膜，緩解疼痛，但療效欠佳。常用的有卡馬西平、苯妥英鈉，拉莫三嗪也被逐漸應用于臨床。
5. 阿片類藥物
阿片類受體分布于整個神經系統，并參與疼痛的傳遞和控制，阿片類藥物作用于其神經元細胞膜受體，抑制突觸前膜神經遞質的釋放，從而減輕疼痛[5]。常用的有曲馬多和羥考酮等。多中心臨床對照研究表明，曲馬多對控制患者的疼痛癥狀有效，其主要不良反應是惡心和便秘。羥考酮控釋劑是一種效果較強的阿片類藥物，10～60mg/d對于治療糖尿病痛性神經病變安全有效。對于應用抗抑郁藥效果不佳的患者，阿片類藥物是一種有效的輔助用藥[21]。
6. 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，如帕羅西汀可抑制突觸前5-羥色胺再攝取，對去甲腎上腺素及突觸后受體無阻止作用。對于不能耐受三環類抗抑郁藥的患者可考慮應用，能夠顯著減輕神經癥狀，但其有增加上消化道出血的風險。
7. 局部藥物
當前局部用于辣椒素霜、硝酸異山梨酯噴劑或貼皮劑、利多卡因膠漿或貼皮劑、可樂定霜或貼皮劑，是近年來治療中的一種創新。辣椒素的作用機制是促進表皮神經纖維的退化，進而發揮其鎮痛效果。因此，對于感覺遲鈍的糖尿病足患者不應使用[5]。由于局部用藥可直接對病處起作用、無全身不良反應、劑量無需調整以及無藥物之間交互作用等優點，有一定的發展空間。
作者：河南省人民醫院內分泌代謝科 樊實真 趙志剛
