不安腿綜合征并不罕見(jiàn)，在主要納入白種人的研究中，各種嚴(yán)重程度的RLS見(jiàn)于5%-15%的成人。但在不同的地區(qū)、種族和性別中，RLS患病率有差異，土耳其和印度的RLS患病率為2%-3%，新加坡<1%，在非洲則<0.1%。
這是文獻(xiàn)中的一個(gè)病例：
神經(jīng)科最廣泛使用的RLS診斷標(biāo)準(zhǔn)是IRLSSG(國(guó)際不安腿綜合征研究組，International Restless Legs Syndrome Study Group)標(biāo)準(zhǔn)。
根據(jù)病程特點(diǎn)，RLS分為慢性持續(xù)性和間歇性?xún)深?lèi)。
不同的機(jī)構(gòu)還制定了其他的診斷標(biāo)準(zhǔn)：
RLS的診斷本身不需要輔助檢查；但建議進(jìn)行相關(guān)的輔助檢查來(lái)評(píng)估病因和排除合并癥。尤其是鐵儲(chǔ)備的評(píng)估，建議所有患者進(jìn)行。
在診斷RLS的時(shí)候經(jīng)常會(huì)遇到另外一個(gè)概念：PLMS。“不安腿”的“不安”包含一中種不安的感覺(jué)，如果沒(méi)有這種感覺(jué)，而只有睡眠期的肢體運(yùn)動(dòng)，不能叫做不安腿綜合征，只能叫做PLMS，或者在造成功能損害的時(shí)候叫做PLMD。
RLS的診斷需要符合診斷標(biāo)準(zhǔn)中的全部五項(xiàng)條件，如果有任何一項(xiàng)不符合，就需要考慮其他引起腿部異常感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)的原因。
RLS的發(fā)病機(jī)制尚不明確。鐵缺乏及缺氧、多巴胺受體異常及相關(guān)的遺傳機(jī)制是研究較多的幾個(gè)方面。已有至少10項(xiàng)影像學(xué)研究和3項(xiàng)超聲研究提示RLS患者腦中黑質(zhì)、丘腦等部位存在鐵缺乏。腦鐵缺乏導(dǎo)致中樞神經(jīng)元及外周組織低氧相關(guān)通路激活，如黑質(zhì)低氧誘發(fā)因子（HIF-1α）表達(dá)上調(diào)，皮層微血管內(nèi)皮細(xì)胞HIF-1α和VEGF上調(diào)，腦脊液β-血紅素增加等；而HIF-1α上調(diào)導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，反過(guò)來(lái)可能影響鐵透過(guò)血腦屏障的調(diào)節(jié)機(jī)制。中樞神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的NO、腺苷、MEIS1通路與鐵缺乏一起直接或間接造成中樞和外周組織的低氧改變。亦有很多臨床證據(jù)支持低氧在RLS發(fā)病中的作用，如COPD、OSAHS、靜脈疾病、心血管疾病等可能存在慢性缺氧的患者更易患RLS；患者下肢氧分壓降低、存在微循環(huán)改變和骨骼肌形態(tài)改變；改善外周組織缺氧狀態(tài)可以緩解RLS癥狀等。補(bǔ)鐵治療無(wú)疑可以改善中樞的低氧狀態(tài)，但也可能通過(guò)直接作用于外周組織的低氧相關(guān)通路而發(fā)揮作用。
所以，鐵儲(chǔ)備減少是RLS最明確的危險(xiǎn)因素，建議所有患者進(jìn)行鐵代謝的篩查。
內(nèi)科合并癥可能與RLS發(fā)病有關(guān)，機(jī)制尚不清楚，或多或少涉及鐵代謝和低氧問(wèn)題。
多巴胺受體異常也是RLS病程中重要的一環(huán)，與其發(fā)病、治療和惡化都有聯(lián)系。下丘腦后部A11區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元投射到脊髓（紅色虛線箭頭），與脊髓前角和后角的神經(jīng)元或突觸發(fā)生聯(lián)系。脊髓存在多種多巴胺受體，抑制性的D2、D3受體主要位于脊髓后角，與感覺(jué)傳導(dǎo)有關(guān)；興奮性的D1受體主要位于脊髓前角，與運(yùn)動(dòng)支配有關(guān)。較低濃度的多巴胺主要激活D2→D3受體，介導(dǎo)脊髓背側(cè)的抑制性活動(dòng)；高濃度的多巴胺傾向于激活D1受體，促進(jìn)脊髓前角所支配節(jié)段的運(yùn)動(dòng)。RLS的癥狀同時(shí)包含感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)成分，脊髓感覺(jué)系統(tǒng)的過(guò)度興奮導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)沖動(dòng)和不適感，運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的過(guò)度興奮則導(dǎo)致PLMS，對(duì)動(dòng)物模型的研究提示，前者可能與脊髓后角D3受體減少有關(guān)，后者則可能由脊髓前角D1受體增加導(dǎo)致。MEIS1是與基底節(jié)發(fā)育有關(guān)的基因，在雜合敲除的小鼠模型中，小鼠對(duì)D3受體激動(dòng)劑的敏感性降低；而該基因突變正是與RLS發(fā)病有關(guān)的遺傳機(jī)制之一。也有動(dòng)物模型顯示，在鐵缺乏的情況下，D3受體功能障礙加重了動(dòng)物的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)癥狀。隨著年齡的增長(zhǎng)，D1受體表達(dá)逐漸增加，D3受體則沒(méi)有明顯增加，所以RLS的發(fā)病率也隨年齡增加而升高；低劑量的多巴胺能藥物起初主要作用于D3受體，抑制了脊髓的過(guò)度興奮，可以明顯緩解癥狀，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示長(zhǎng)期使用D3受體激動(dòng)劑后，D1受體表達(dá)會(huì)上調(diào)，脊髓興奮性反而增加，導(dǎo)致RLS惡化。
多巴胺受體甚至與腦鐵缺乏、低氧通路和RLS潛在的治療靶點(diǎn)有關(guān)。在基底節(jié)和脊髓中，D3受體可以與D1受體形成功能性的異二聚體，D1受體則可與腺苷A1受體形成異二聚體，以這種方式調(diào)節(jié)D1受體的功能；腦鐵缺乏可以導(dǎo)致低腺苷能狀態(tài)，從而調(diào)節(jié)A1受體的表達(dá)。如果能找到合適的方式干預(yù)這一通路，通過(guò)A1-D1的相互作用降低D1受體的功能，進(jìn)而使基底節(jié)和脊髓多巴胺通路的興奮性降低，也許能對(duì)RLS起治療作用。
提到多巴胺，不能不想到帕金森病和帕金森綜合征。但PD與RLS的發(fā)病機(jī)制之間并未發(fā)現(xiàn)直接聯(lián)系；主要的聯(lián)系在于，PD患者會(huì)接受大量的多巴胺能藥物治療，從而可能促進(jìn)RLS的發(fā)病和惡化。
由于發(fā)病涉及到脊髓的多巴胺能神經(jīng)通路，脊髓疾病（包括累及頸髓的多發(fā)性硬化）常與RLS有關(guān)就很容易理解了。周?chē)窠?jīng)病與RLS則無(wú)機(jī)制上的直接關(guān)聯(lián)，主要意義在于，二者的癥狀常常發(fā)生重疊，對(duì)診斷產(chǎn)生干擾，如本文開(kāi)頭文獻(xiàn)中給出的病例。
40-60%的RLS患者有家族史，遺傳因素能夠增加RLS的易感性，但迄今未發(fā)現(xiàn)特定的基因突變，相關(guān)的基因也可能與其他疾病有關(guān)，RLS的遺傳學(xué)很可能涉及多個(gè)等位基因。一項(xiàng)納入了3個(gè)全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）、共計(jì)15126個(gè)RLS患者和95725個(gè)對(duì)照者的循證研究揭示了19個(gè)與RLS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的位點(diǎn)（如下圖，紅色rsID為與RLS相關(guān)的位點(diǎn)，藍(lán)色為與RLS及PLM均相關(guān)的位點(diǎn)），涉及12對(duì)染色體。與早期的觀點(diǎn)不同，這些相關(guān)的基因不一定是多巴胺能神經(jīng)通路或腦鐵代謝的關(guān)鍵分子，而多與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、突觸發(fā)生、神經(jīng)元環(huán)路形成等有關(guān)。其中包括一些10余年前即發(fā)現(xiàn)的基因，如MEIS1，BTBD9和PTPRD（受體型酪氨酸磷酸酶D），已經(jīng)有了相應(yīng)的動(dòng)物模型。這些基因甚至可能提供潛在的治療靶點(diǎn)，如隱杯傘醛酸類(lèi)似物（7-BIA）在體外試驗(yàn)中可抑制PTPRD磷酸酶的活性，CRBN是沙利度胺的作用靶點(diǎn)，MEIS2則是內(nèi)源性CRBN的配體，故隱杯傘醛酸和沙利度胺類(lèi)物質(zhì)可能成為潛在的治療藥物。另外，α-突觸核蛋白啟動(dòng)子Rep1等位基因2可能在RLS發(fā)病中具有保護(hù)作用。
有趣的是，據(jù)報(bào)道，7-BIA在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可以通過(guò)抑制PTPRD來(lái)降低可卡因成癮的小鼠對(duì)可卡因的依賴(lài)性，讓人不由地對(duì)這種物質(zhì)的未來(lái)更加期待。對(duì)于發(fā)病機(jī)制的研究總是腦洞大開(kāi)的過(guò)程，如同一只會(huì)生金蛋的雞，不斷產(chǎn)生其他的、可能與這種疾病完全無(wú)關(guān)的成果；這又讓人想起最近網(wǎng)絡(luò)上流行的YAMAHA公司無(wú)心插柳柳成蔭的科技樹(shù)——一個(gè)修理鋼琴的公司，最后竟做起了摩托車(chē)和生化研究。但是……遠(yuǎn)水解不了近渴，我們總還要回到臨床來(lái)，用可及的手段解決問(wèn)題。
目前RLS的治療包括非藥物治療和藥物治療兩部分；如果患者合并鐵缺乏，還需要補(bǔ)鐵治療。治療目標(biāo)是減輕或消除RLS癥狀，改善日間功能、睡眠和生活質(zhì)量，需綜合考慮病情輕重、患者年齡、共存疾病(例如疼痛、抑郁、焦慮、沖動(dòng)控制障礙史)、藥物副作用及患者意愿等多種因素選擇治療方法。
在補(bǔ)鐵治療中，口服補(bǔ)鐵的臨床證據(jù)更為充分，效果確切，但仍需根據(jù)患者的鐵儲(chǔ)備水平和合并癥情況選擇給藥途徑。治療3-4個(gè)月后復(fù)查鐵代謝，隨后每3-6個(gè)月復(fù)查1次，直至血清鐵蛋白水平＞75μg/L且鐵飽和度＞20%。
如前所述，對(duì)于具有輕度或間歇性癥狀的患者，非藥物治療足以緩解癥狀。
對(duì)于癥狀嚴(yán)重或持續(xù)的患者，需要使用藥物治療。成人RLS的一線藥物為多巴胺激動(dòng)劑或α-2-δ鈣通道配體。
多巴胺能藥物療效確切，適用于改善RLS的睡眠障礙和日間癥狀，但存在導(dǎo)致癥狀?lèi)夯娘L(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)使用控制癥狀所需的最低劑量（通常低于治療PD時(shí)的劑量），不應(yīng)超過(guò)推薦的最高劑量；每6-12個(gè)月定期復(fù)查。首選非麥角類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)劑，其中普拉克索和羅匹尼羅在用藥后90-120min起效，應(yīng)在RLS癥狀開(kāi)始前2h使用，通常僅在傍晚給藥；羅替戈汀是緩釋貼劑，每日1次。
左旋多巴是第一個(gè)在RLS中得到正式研究的藥物，改善RLS癥狀證據(jù)確切。但長(zhǎng)期使用導(dǎo)致RLS惡化的風(fēng)險(xiǎn)亦十分明確，多適用于不需要每日治療的間歇性RLS患者，或由久坐等特定誘因引起的RLS，可按需使用。
再次強(qiáng)調(diào)，多巴胺能藥物有癥狀?lèi)夯L(fēng)險(xiǎn)，不能超過(guò)推薦的最高劑量！
α-2-δ鈣通道配體可以替代多巴胺能治療，不導(dǎo)致癥狀?lèi)夯?/span>
多巴胺能藥物和α-2-δ鈣通道配體是RLS初始治療常用的藥物，如果未能改善癥狀，即“難治性RLS”，可能需要使用苯二氮卓類(lèi)和阿片類(lèi)治療。
阿片類(lèi)藥物在RLS中也應(yīng)使用低劑量；在難治性RLS中，多數(shù)患者可能需要使用高效價(jià)的種類(lèi)。
阿片類(lèi)藥物有最高劑量限制，鈣通道配體相對(duì)安全。
前面已經(jīng)提過(guò)，長(zhǎng)期使用D3受體激動(dòng)劑會(huì)導(dǎo)致脊髓D1受體表達(dá)上調(diào)，出現(xiàn)RLS惡化；這是限制多巴胺能藥物在RLS中長(zhǎng)期大量使用的主要原因。
可以詢(xún)問(wèn)如下問(wèn)題來(lái)篩查RLS惡化：
回顧一下，開(kāi)頭的病例是一個(gè)典型的RLS惡化的例子。由于存在周?chē)窠?jīng)病、抑郁癥、失眠等多種合并癥干擾診斷，患者在確診時(shí)已經(jīng)有嚴(yán)重的功能障礙，服用了大量的普拉克索（0.35mg tid）和左旋多巴（300mg qd），均已超過(guò)這類(lèi)藥物在RLS中的最高推薦劑量，癥狀不僅沒(méi)有緩解，反而持續(xù)進(jìn)展；因抑郁癥和失眠長(zhǎng)期服用米氮平也增加了RLS惡化的風(fēng)險(xiǎn)。將普拉克索逐漸減停、換用緩釋的羅替戈汀，加用低劑量阿片類(lèi)藥物，停用米氮平，可在控制癥狀的同時(shí)盡量減小惡化風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)進(jìn)行積極的生活方式調(diào)整和非藥物治療（鍛煉、CPAP等），不僅有助于緩解RLS癥狀，也有助于改善內(nèi)科合并癥和睡眠障礙。
