2022年10月25日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準(zhǔn)了teclistamab-cqyv（Tecvayli）上市，該藥可用于治療患有復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的成人患者，且患者至少接受了四種治療方案，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體。據(jù)悉，這是首款B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）導(dǎo)向的CD3的雙特異性T細(xì)胞接合器，這預(yù)示著骨髓瘤藥物研發(fā)達(dá)到了一個全新的高度。
圖1. 強(qiáng)生旗下楊森制藥產(chǎn)品Tecvayli獲批
眾所周知，多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。2021年發(fā)表的一項研究表明，MM是發(fā)病率僅次于淋巴瘤的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，在全球范圍內(nèi)，MM約占血液系統(tǒng)癌癥的10%，占所有癌癥的0.9%。多發(fā)性骨髓瘤（MM）是漿細(xì)胞的血液腫瘤，目前被認(rèn)為無法治愈。近年來，盡管引入了新型免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑，MM仍然是一種高復(fù)發(fā)率、難治性的具有挑戰(zhàn)性的疾病。
此外，難治性和復(fù)發(fā)性MM患者的管理仍然是一項艱巨的任務(wù)，這主要是由于多重耐藥性的出現(xiàn)。因此，迫切需要新的治療藥物來應(yīng)對這一臨床挑戰(zhàn)。近年來，大量研究致力于發(fā)現(xiàn)用于治療MM的新型治療藥物。
多發(fā)性骨髓瘤（MM）屬于一種漿細(xì)胞惡性腫瘤，被認(rèn)為是常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一。病因尚未明確，可能與慢性感染、化學(xué)毒物等有關(guān)。正常人體內(nèi)有很多不同的漿細(xì)胞來產(chǎn)生各種抗體即免疫球蛋白，但克隆性漿細(xì)胞發(fā)生惡性增殖則產(chǎn)生大量單一的免疫球蛋白或輕鏈（M蛋白），累及骨骼、組織臟器，導(dǎo)致骨質(zhì)破壞、腎損害、貧血等各種臨床癥狀。自1990年以來，MM的發(fā)病率有所上升，2021年，美國估計有34,920例MM新病例，估計有12,410人死亡。MM的確切病因仍然難以捉摸，潛在的危險因素包括遺傳事件和環(huán)境暴露。多發(fā)性骨髓瘤目前是發(fā)病率居第二位的血液系統(tǒng)腫瘤，亞洲人發(fā)病率比歐美低，多發(fā)性骨髓瘤患者的一級親屬發(fā)病風(fēng)險可增加3~6倍。
圖2. 多發(fā)性骨髓瘤特征
MM的常規(guī)治療通常包括使用烷化劑（例如美法侖和環(huán)磷酰胺）以及皮質(zhì)類固醇（例如地塞米松）。在過去幾年中，免疫調(diào)節(jié)藥物、蛋白酶體抑制劑和細(xì)胞表面靶向抗體等創(chuàng)新藥物的引入，以及自體干細(xì)胞移植（ASCT）顯著改善了MM患者的預(yù)后。盡管迄今為止在MM領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展，但該疾病仍然無法治愈，并且受到治療耐藥性和疾病復(fù)發(fā)的困擾。大多數(shù)MM患者都面臨著疾病的反復(fù)發(fā)作，隨著時間的推移，疾病緩解的間隔逐漸變短。最終，患者要么死于疾病，要么遇到與治療相關(guān)的并發(fā)癥。
目前，針對多發(fā)性骨髓瘤的藥物種類多樣，主要包括以下四大類：傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物、免疫調(diào)節(jié)類似物、蛋白酶體抑制劑以及抗體類藥物。
細(xì)胞毒性藥物是一類可殺傷并抑制增殖腫瘤細(xì)胞的藥物，包括烷化劑、抗代謝類藥物、抗腫瘤抗生素、微管蛋白抑制劑等等。
順鉑
圖3. 順鉑結(jié)構(gòu)式，來源：藥渡數(shù)據(jù)
順鉑發(fā)現(xiàn)于1845年，于1978年獲得美國FDA的批準(zhǔn)，并以商品名Platinol銷售，用于治療多種癌癥，包括間皮瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腦瘤等。作為烷化劑的抗腫瘤藥，順鉑通過干擾癌細(xì)胞中的DNA發(fā)揮作用，阻止它們分裂和生長。烷化劑的名稱源于它們能夠?qū)⑼榛B接到細(xì)胞內(nèi)的各種負(fù)電性基團(tuán)上。通過在DNA雙螺旋鏈中的鳥嘌呤堿基之間形成交聯(lián)，它們通過直接攻擊DNA來阻止腫瘤的生長。它會引起一系列副作用，包括惡心、嘔吐和腎臟損害。盡管有副作用，順鉑仍是抗癌的重要工具，并已成功用于治療多種惡性腫瘤。順鉑目前正在進(jìn)行治療MM的2期或3期臨床試驗。
美法侖
美法侖（Melphalan）是一種DNA烷基化抗腫瘤藥物，于1964年獲批上市，商品名為Alkeran，用于MM患者造血干細(xì)胞移植前的大劑量調(diào)理。Melphalan通過在細(xì)胞 DNA鏈之間形成交聯(lián)，導(dǎo)致DNA和RNA轉(zhuǎn)錄中斷，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，從而表現(xiàn)出抗腫瘤活性。美法侖也適用于不可切除的卵巢上皮癌和MM的姑息治療。美法侖通常通過靜脈內(nèi)或口服途徑給藥，并與不良反應(yīng)相關(guān)，包括但不限于惡心、嘔吐、脫發(fā)和感染易感性增加。
地塞米松
圖5. 地塞米松結(jié)構(gòu)式，來源：藥渡數(shù)據(jù)
地塞米松是一種合成皮質(zhì)類固醇藥物，于1958年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療多種炎癥，包括但不限于風(fēng)濕病和內(nèi)分泌疾病，以及支氣管哮喘。地塞米松有多種劑型，例如片劑、注射劑和滴眼劑，這種藥物的口服片劑常用于治療MM。多項研究證實地塞米松及其聯(lián)用方案在治療難治性多發(fā)性骨髓瘤中表現(xiàn)出顯著的療效。
免疫調(diào)節(jié)劑可以調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和體液免疫，對免疫反應(yīng)具有激活或抑制作用，能夠改善免疫功能紊亂引起的癥狀。常用的免疫調(diào)節(jié)劑有三種類型：免疫促進(jìn)劑、免疫抑制劑和免疫雙向調(diào)節(jié)劑，代表藥物：沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺等。
沙利度胺
圖6. 沙利度胺結(jié)構(gòu)式，來源：藥渡數(shù)據(jù)
沙利度胺于1952年被發(fā)現(xiàn)，最初是作為非巴比妥類催眠藥推出的。然而，由于其致畸作用，很快就被撤出了市場。三十多年后，沙利度胺被重新引入市場，于1998年獲得FDA批準(zhǔn)，并以商品名Thalomid上市銷售，用于治療癌癥，尤其是新診斷的 MM。沙利度胺被認(rèn)為可抑制（CRBN）并通過抑制和調(diào)節(jié)TNF-α等炎癥介質(zhì)的水平,顯示抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗血管生成活性。由于沙利度胺具有嚴(yán)重的致畸性，因此在開始使用沙利度胺進(jìn)行治療之前，患者必須參加風(fēng)險評估和緩解策略（REMS）計劃，以確保避孕依從性并排除妊娠。
來那度胺
圖7. 來那度胺結(jié)構(gòu)式，來源：藥渡數(shù)據(jù)
作為沙利度胺的衍生物，來那度胺于2005年獲得FDA批準(zhǔn)，并以商品名Revlimid上市銷售，用于治療MM。與沙利度胺相比，來那度胺更有效、更安全。同時，來那度胺顯示出較少的毒性和不良反應(yīng)。
來那度胺（Lenalidomide），也稱為CC-5013，具有抗血管生成、抗炎和抗腫瘤特性。與沙利度胺一樣，來那度胺是一種免疫調(diào)節(jié)酰亞胺藥物（也稱為CRBN調(diào)節(jié)劑）。作為泛素E3連接酶CRBN的配體，來那度胺誘導(dǎo)淋巴轉(zhuǎn)錄因子IKZF1和IKZF3的降解，并通過CRBN-CRL4泛素連接酶選擇性泛素化。
此外，來那度胺可引起T細(xì)胞釋放IL-2，抑制成熟B細(xì)胞淋巴瘤（如MM）的生長。由于來那度胺具有嚴(yán)重的致畸性，在開始使用來那度胺進(jìn)行治療之前，患者必須參加REMS計劃以確保避孕依從性并排除妊娠。該藥物以膠囊形式口服給藥，通常與其他治療方式結(jié)合使用以治療腫瘤疾病。
泊馬度胺
圖8. 泊馬度胺結(jié)構(gòu)式，來源：藥渡數(shù)據(jù)
作為沙利度胺的類似物，泊馬度胺于2013年獲得FDA批準(zhǔn)，并以商品名Pomalyst上市，用于與地塞米松一起治療MM。泊馬度胺是在來那度胺和沙利度胺的結(jié)構(gòu)優(yōu)化過程中發(fā)現(xiàn)的，其對TNF-α的抑制活性和對IL-2的刺激活性是來那度胺的10倍。
此外，泊馬度胺可有效克服對硼替佐米、沙利度胺和來那度胺的耐藥性。作為第三代免疫調(diào)節(jié)劑，泊馬度胺通過與E3連接酶cereblon的相互作用，可以引起必需的Ikaros轉(zhuǎn)錄因子的降解。泊馬度胺通常適用于至少接受過兩次既往治療（包括來那度胺），且在最后一次治療結(jié)束時或60天內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的MM患者。
蛋白酶體是蛋白質(zhì)合成過程中，錯誤折疊的蛋白質(zhì)和其他蛋白質(zhì)被蛋白酶解的主要降解途徑。蛋白酶體抑制劑也被稱為蛋白酶抑制劑，是廣泛用于癌癥的輔助藥物。蛋白酶抑制劑從廣義上指與蛋白酶分子活性中心上的一些基團(tuán)結(jié)合，使蛋白酶活力下降，甚至消失，但不使酶蛋白變性的藥物。
硼替佐米
圖9. 硼替佐米結(jié)構(gòu)式，來源：藥渡數(shù)據(jù)
硼替佐米于1995年發(fā)現(xiàn)，并于2003年獲得FDA批準(zhǔn)，以Velcade品牌出售，用于治療至少接受過兩種療法但治療失敗的MM患者。它是第一個被批準(zhǔn)用于治療MM的蛋白酶體抑制劑。
作為蛋白酶體的有效抑制劑，硼替佐米（也稱為PS-341）通過作用于蘇氨酸殘基顯著抑制20S蛋白酶體，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期中斷。在體內(nèi)，硼替佐米可延緩非臨床腫瘤模型中的腫瘤生長。體外，它通過劑量依賴性地抑制蛋白酶體活性顯示出對各種癌細(xì)胞類型的毒性作用。
硼替佐米常見的副作用包括惡心、嘔吐、腹瀉、疲勞和低血細(xì)胞計數(shù)等。
卡非佐米
圖10. 卡非佐米結(jié)構(gòu)式，來源：藥渡數(shù)據(jù)
硼替佐米出現(xiàn)耐藥性后，人們通過對其耐藥機(jī)制的不斷研究，改良研發(fā)出了卡非佐米。卡非佐米（carfilzomib）繼硼替佐米后，被FDA批準(zhǔn)為第二個蛋白酶體抑制劑，用于治療之前接受至少2種藥物（包括硼替佐米和免疫調(diào)節(jié)劑治療）的多發(fā)性骨髓瘤患者。
卡非佐米是一種特異性、不可逆的靶向抑制劑，最初由Proteolix公司研發(fā)，由奧尼克斯（Onyx）制藥公司生產(chǎn)，F(xiàn)DA于2012年7月20日批準(zhǔn)其上市。與硼替佐米不同的是，卡非佐米和20S蛋白酶體的糜蛋白酶是不可逆結(jié)合，而硼替佐米是可逆結(jié)合。另外，卡非佐米還可以抑制胰蛋白酶和類半酰天冬酶。其不可逆性質(zhì)抑制和選擇性抑制賦予卡非佐米一個潛在的優(yōu)勢，在療效和耐受性方面都超過硼替佐米。
相對于硼替佐米，卡非佐米的外周神經(jīng)系統(tǒng)的病變較少，在復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者中，3級周圍神經(jīng)病變率為1.3%，但沒有患者有4級事件，只有1%患者需要調(diào)整劑量或停藥。卡非佐米長期治療不增加患精神病的風(fēng)險。
盡管在骨髓瘤治療中引入免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑后，骨髓瘤的治療水平得到了很大的提升，但仍有不少患者面臨復(fù)發(fā)和耐藥的風(fēng)險。因此，骨髓瘤患者需要療效更顯著、安全性更高的新型藥物。研究表明，抗體類藥物的選擇性強(qiáng)，安全性優(yōu)勢明顯。近年來，基于MM的抗體類藥物研發(fā)如火如荼開展。其中，藥物類型包括單克隆抗體和ADC藥物等。
達(dá)雷木單抗
達(dá)雷木單抗由強(qiáng)生旗下楊森公司研制開發(fā)，于2015年11月通過優(yōu)先評審獲得FDA批準(zhǔn)上市，商品名為“Darza-lex”。達(dá)雷木單抗是強(qiáng)生首個上市的治療MM的單克隆抗體藥物，自2015年上市以來，隨著適應(yīng)癥不斷擴(kuò)增，成長速度較快。
達(dá)雷木單抗是一種抗CD38的單克隆抗體，具有廣譜殺傷活性，靶向結(jié)合多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)的跨膜胞外酶CD38分子，通過多種機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的快速死亡。達(dá)雷木單抗的主要不良反應(yīng)包括：中性粒細(xì)胞減少、血小板減少癥等。
伊沙妥昔單抗
賽諾菲研制的伊沙妥昔單抗（Sarclisa）是一種CD38導(dǎo)向的細(xì)胞溶解抗體，2020年FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，隨后2021年FDA又批準(zhǔn)它的另一適應(yīng)癥，與卡非佐米和地塞米松聯(lián)合用于復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的治療。
伊沙妥昔單抗（Sarclisa）是一種IgG1衍生的單克隆抗體，它與造血細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞（包括多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞）表面表達(dá)的CD38結(jié)合。Sarclisa可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡和免疫效應(yīng)機(jī)制的激活，包括抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）、抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）。
貝蘭他單抗莫福汀
貝蘭他單抗莫福汀（Belantamab Mafodotin）于2020年8月6日獲得FDA批準(zhǔn)作為一種單藥療法，用于治療先前已接受過至少4種療法（包括一種抗CD38抗體、一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調(diào)節(jié)劑）的復(fù)發(fā)或難治性MM成人患者。
據(jù)悉，該藥是一種靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），Belantamab
Mafodotin是全球首個獲批的抗BCMA（B細(xì)胞成熟抗原）療法。單藥Belantamab
Mafodotin在復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中顯示出具有安全性可控的抗骨髓瘤活性，這對于復(fù)發(fā)/難治型多發(fā)性骨髓瘤患者無疑是一個機(jī)會。
專欄作者
雨巷少年
