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自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）是一類針對特定神經(jīng)元抗原引起的體液或細(xì)胞免疫反應(yīng)所致的腦炎，根據(jù)抗體分布分為神經(jīng)元表面抗體和神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)抗體，既往研究表明神經(jīng)元表面抗體具有直接的致病作用，而細(xì)胞內(nèi)抗體則通過CD4+/CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的毒性作用致病。根據(jù)致病機(jī)制不同，盡管各種腦炎部分臨床癥狀重疊，但預(yù)后不同。在AE急性期，癲癇發(fā)作是一種非常普遍的癥狀，部分患者發(fā)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)（Status epilepticus，SE），是腦炎急性神經(jīng)功能紊亂的表現(xiàn)。癲癇是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，定義為至少一次非誘發(fā)性癲癇發(fā)作和具有持續(xù)的致癇傾向。AE繼發(fā)癲癇可能是由于腦炎急性期后持續(xù)炎癥過程所致，也可能由急性期免疫炎癥過程消退后神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)變引起。目前關(guān)于AE發(fā)展為癲癇的風(fēng)險(xiǎn)知之甚少，因此本文就不同類型抗體介導(dǎo)AE繼發(fā)癲癇作一綜述。

Delezenne C在119年前提出自身免疫因素可能導(dǎo)致癲癇形成的假說，在20世紀(jì)60-70年代，Mihailovic等通過將特異性抗體注入貓和猴的腦室和腦中產(chǎn)生過度興奮和癲癇樣癥狀，進(jìn)一步證實(shí)該假說。近20年來，越來越多的研究表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和免疫機(jī)制參與癲癇形成，包括糖皮質(zhì)激素對一些難治性癲癇有效；自身免疫性疾病患者較普通人群具有更高的癲癇風(fēng)險(xiǎn)；免疫相關(guān)基因與部分類型癲癇相關(guān)等。

2014年，國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）制定了新的癲癇定義，要求“至少兩次間隔>24 h的非誘發(fā)性（或反射性）發(fā)作；一次非誘發(fā)性（或反射性）發(fā)作，并在未來10年內(nèi)，再次發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)與兩次非誘發(fā)性發(fā)作后的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)（至少60％）。2017年，ILAE對癲癇的新分類引入了“癲癇免疫病因?qū)W”的概念，自身免疫性癲癇定義為“直接由自身免疫性疾病引起且癲癇發(fā)作是核心癥狀”。因此，Geis等提出AE非急性期至少隨訪1年后仍出現(xiàn)癲癇發(fā)作或需要長期抗癲癇治療才可考慮為自身免疫性癲癇，在急性期或者隨訪期間出現(xiàn)的癲癇發(fā)作應(yīng)該考慮為自身免疫性癲癇發(fā)作。癲癇發(fā)作在抗體介導(dǎo)的腦炎急性炎癥激發(fā)階段非常頻繁（33％-100％），取決于抗原類型，但大多數(shù)患者腦炎好轉(zhuǎn)后無癲癇發(fā)作。

動物模型中，激活癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)靶點(diǎn)可迅速引發(fā)癲癇發(fā)作和傳播區(qū)域內(nèi)炎癥介質(zhì)的快速募集。癲癇發(fā)作、炎癥、神經(jīng)元抗體均可引起突觸功能障礙和過度興奮，其中炎癥可通過多種轉(zhuǎn)錄或非轉(zhuǎn)錄途徑引起癲癇發(fā)作及癲癇發(fā)生，而抗體介導(dǎo)的腦炎，例如抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）、富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（Leucine-rich gliomainactivated-1，LGI-1）或抗γ-氨基丁酸受體B（γ-aminobutyric acid receptor B，GABABR）腦炎則通過與受體特異性結(jié)合引起突觸功能障礙及興奮性增高從而導(dǎo)致癲癇發(fā)作，其中炎癥機(jī)制在抗體介導(dǎo)腦炎的參與程度尚不清楚。

抗神經(jīng)元表面抗體相關(guān)性腦炎中，抗體與表位結(jié)合并可能誘導(dǎo)同源抗原的結(jié)構(gòu)和功能的改變，而在神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)抗體相關(guān)性腦炎中，抗體不能與抗原表位結(jié)合，主要是通過細(xì)胞毒性T細(xì)胞機(jī)制致病。以抗NMDAR腦炎和抗Hu抗體腦炎為例，二者分別代表神經(jīng)元表面抗原相關(guān)性腦炎和神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)抗原相關(guān)性腦炎。在嚙齒動物腦組織透化增加的免疫熒光研究中，NMDAR抗體免疫標(biāo)記呈類神經(jīng)纖維樣模式，而Hu抗體細(xì)胞免疫標(biāo)記呈離散模式。在培養(yǎng)的神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)，NMDAR抗體可以與神經(jīng)元表面靶抗原結(jié)合，而抗Hu抗體不能與細(xì)胞內(nèi)抗原結(jié)合。抗NMDAR腦炎患者尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦組織存在中度漿細(xì)胞為主的炎癥浸潤，IgG沉積物和小膠質(zhì)細(xì)胞增殖，而沒有T細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)元丟失。相反，在抗Hu抗體相關(guān)性腦炎中發(fā)現(xiàn)了廣泛的神經(jīng)元丟失和炎癥浸潤，T細(xì)胞可能通過穿孔素和顆粒酶機(jī)制直接作用于神經(jīng)元導(dǎo)致其變性。

抗NMDAR腦炎是年輕患者中最常見的自身免疫性腦炎。在抗NMDAR腦炎中，相較于女性和12歲以下患者，癲癇發(fā)作在男性患者中常常作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)。一項(xiàng)研究通過隨訪109例抗NMDAR腦炎患者發(fā)現(xiàn)，隨訪2年及以上的患者均無癲癇發(fā)作，其中，急性期無癲癇發(fā)作的患者在隨訪期間均未出現(xiàn)癲癇復(fù)發(fā)，而80％急性期伴有癲癇發(fā)作的患者在起病6個(gè)月后無癲癇發(fā)作。該研究發(fā)現(xiàn)短期（<3個(gè)月）和長期（>3個(gè)月）AEDs治療控制癲癇發(fā)作無明顯差異，因此認(rèn)為抗NMDAR腦炎不需要長期AEDs治療，同時(shí)也不支持常規(guī)使用AEDs預(yù)防急性期后癲癇復(fù)發(fā)。近期另外一項(xiàng)研究也支持該結(jié)論，且表明年輕的抗NMDAR腦炎患者癲癇發(fā)作往往是自限性的。兒童和幼兒是癲癇易感人群，不伴有缺氧、感染等并發(fā)癥的抗NMDAR腦炎患者幾乎不發(fā)展為癲癇。抗NMDAR腦炎患者腦實(shí)質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤輕微，神經(jīng)元缺失也較少，約30％急性期出現(xiàn)皮質(zhì)、皮質(zhì)下或小腦區(qū)域的局灶性或多灶性信號異常，但核磁共振（MRI）隨訪未發(fā)現(xiàn)永久性腦實(shí)質(zhì)損害。以上證據(jù)進(jìn)一步支持抗NMDAR腦炎繼發(fā)癲癇風(fēng)險(xiǎn)較小。盡管抗NMDAR腦炎癲癇發(fā)作控制效果較好，但不能忽視免疫治療的重要性，大量研究表明，控制腦炎癥狀的是主要是免疫療法。一項(xiàng)回顧性研究中，VGPC復(fù)合物抗體（Anti-VGPC-complex antibodies）陽性的患者單獨(dú)使用AEDs僅23.5％的患者無發(fā)作，而免疫治療組中61.5％的患者無發(fā)作。

LGI-1腦炎是第二常見的自身免疫性腦炎，面臂肌張力障礙型癲癇（Faciobrachial dystonic seizure，F(xiàn)BDs）表現(xiàn)為短暫性（通常1-2s）、累計(jì)面部及肢體的單側(cè)肌張力障礙樣發(fā)作，頻率可超過100次/d。FBDs發(fā)作被認(rèn)為是出現(xiàn)邊緣葉腦炎癥狀的前期階段，且在抗LGI-1腦炎病程中，單純FBDs階段以FBDs發(fā)作和局灶性癲癇發(fā)作為主，而在邊緣葉腦炎階段，F(xiàn)BDs常合并認(rèn)知障礙伴有局灶或全面性癲癇發(fā)作。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)BDs起源于運(yùn)動皮層，而其他類型癲癇發(fā)作和認(rèn)知損害則起源于中央-顳區(qū)，癲癇發(fā)作頻率與內(nèi)側(cè)顳葉硬化程度相關(guān)。在抗LGI-1腦炎中，大多數(shù)患者認(rèn)知功能改善之前癲癇發(fā)作已得到控制，經(jīng)過2年的隨訪發(fā)現(xiàn)，71％未接受抗癲癇治療和14％接受抗癲癇治療的患者無癲癇發(fā)作，其余15％患者盡管接受抗癲癇治療，但仍長期出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

癲癇發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)最常見于GABAAR、GABABR和LGI-1介導(dǎo)的AE急性期。關(guān)于抗GABAAR腦炎的研究有限，未成年患者急性期常表現(xiàn)為全面性癲癇發(fā)作，成人以局灶性發(fā)作為主。在一項(xiàng)研究中，6例抗GABAAR腦炎患者，5例急性期出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，2例患者癲癇持續(xù)狀態(tài)期間因敗血癥死亡，1例兒童患者未接受免疫治療，盡管病情部分緩解，隨訪3年期間仍需長期使用左乙拉西坦預(yù)防癲癇復(fù)發(fā)。

GABABR相關(guān)性腦炎最早由Lancaster等描述，常表現(xiàn)為早期、顯著的邊緣性癲癇發(fā)作。近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，11例抗GABABR腦炎，1例（9.1％）在出院后4個(gè)月出現(xiàn)癲癇復(fù)發(fā)。另外一項(xiàng)中，11例患者中1例（9.1％）在第6個(gè)月死于癲癇持續(xù)狀態(tài)。

部分急性播散性腦脊髓炎（Acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）患者可伴有全面性和局灶性癲癇發(fā)作（11％-43％），其他自身免疫性脫髓鞘綜合征如臨床孤立綜合征（Clinically-isolated syndromes，CIS）患者主要以全面性癲癇發(fā)作為主（0％-14％）。關(guān)于這些患者發(fā)生癲癇風(fēng)險(xiǎn)的研究較少，在部分ADEM和CIS患者中可檢測到抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（Myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）的抗體。Hino-Fukuyo等隨訪7例ADEM患兒，其中有3例首次發(fā)病時(shí)伴有癲癇發(fā)作，1例發(fā)展為癲癇，然而癲癇與首次發(fā)病之間間隔15年，因此不清楚兩者是否存在聯(lián)系。最近一項(xiàng)研究認(rèn)為，MOG陽性的ADEM未成年患者復(fù)發(fā)率更高，且更容易發(fā)展為癲癇。

20世紀(jì)80至90年代，在少數(shù)癌癥引發(fā)的疾病中發(fā)現(xiàn)一些針對CNS特異性抗原的免疫應(yīng)答稱為副腫瘤綜合征，這些免疫應(yīng)答是通過T細(xì)胞介導(dǎo)的毒性作用導(dǎo)疾病產(chǎn)生，伴有抗神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)蛋白抗體，盡管這些抗體本身不具有致病性，但它們是該疾病的有用生物學(xué)標(biāo)志物，表明神經(jīng)元蛋白的自身免疫反應(yīng)可導(dǎo)致嚴(yán)重的腦病。常見的神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)抗原包括抗神經(jīng)元胞核I型抗體（ANNA-I）/抗Hu抗體、抗Ma2抗體等，常導(dǎo)致副腫瘤性邊緣葉癲發(fā)作。由于此類疾病大多預(yù)后不良，且同時(shí)需要監(jiān)測和治療癌癥，此類研究極少。

在1％的健康人和80％的l型糖尿病患者中可檢測到抗GAD抗體，而在自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病如邊緣性腦炎中可檢測到高滴度的GAD抗體，當(dāng)患者出現(xiàn)神經(jīng)癥狀時(shí)檢測到滴度常常是糖尿病患者的100-1000倍。（2％-3％）成人和（6-7％）未成年癲癇患者中也可檢測到GAD抗體。抗GAD腦炎相關(guān)性癲癇對抗癲癇治療反應(yīng)差，對糖皮質(zhì)激素等免疫治療只有中度反應(yīng)。在一項(xiàng)回顧性研究中，13例抗GAD腦炎患者僅1例停止免疫抑制治療后癲癇無發(fā)作。

Rasmussen腦炎（Rasmussen’s encephalitis，RE）是一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病，其特征為進(jìn)行性一側(cè)大腦半球萎縮和藥物難治性癲癇。主要影響兒童和青少年，平均發(fā)病年齡為6-8歲。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可能是MHCI I類T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用特異性攻擊神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞州，曾在該病中檢測出谷氨酸受體3（Glutamate receptor 3，Glu-R3）、α-7煙堿乙酰膽堿受體抗體等，隨后研究發(fā)現(xiàn)這些抗體僅存在于少數(shù)RE中，因此不具有特異性。神經(jīng)病理研究發(fā)現(xiàn)RE患者大腦皮質(zhì)多灶性炎癥、神經(jīng)元丟失和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，特征性炎癥表現(xiàn)包括神經(jīng)周圍淋巴細(xì)胞浸潤，血管周圍T細(xì)胞聚集和噬神經(jīng)細(xì)胞現(xiàn)象。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元損傷和癲癇發(fā)生有關(guān)。早期癲癇發(fā)作通常以局灶性或單側(cè)性為主，隨后演變?yōu)槎嘣钚园d癇發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)。RE抗癲癇治療無效，免疫抑制治療（如大劑量甲強(qiáng)龍、靜脈注射免疫球蛋白等）治療效果差，約70％-80％的患者可通過功能側(cè)大腦半球切除實(shí)現(xiàn)長期有效的控制癲癇發(fā)作。

新發(fā)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（New-onset refractory status epflepticus，NORSE）是一種臨床表現(xiàn)，指既往無癲癇病史或相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，排除急性中毒、代謝等病因，首次發(fā)病呈難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)。約50％可找到明確病因，其中2/3為自身免疫性腦炎所致，已檢測到的抗體如抗NMDAR抗體、抗GAD65抗體、抗Hu抗體等。NORSE總體預(yù)后較差，一項(xiàng)研究中，約80％患者發(fā)展為癲癇，且大多數(shù)為藥物難治性癲癇。

癲癇發(fā)作是AE急性期常見的臨床表現(xiàn)，大多數(shù)伴有癲癇發(fā)作的AE患者對免疫和抗癲癇治療有效，不需要長期抗癲癇治療。在AE中引起持久性癲癇發(fā)作的傾向依賴于驅(qū)動免疫應(yīng)答的機(jī)制，包括從細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的腦炎（細(xì)胞內(nèi)抗原）中的高度易感性到神經(jīng)元表面抗原介導(dǎo)的腦炎中度或幾乎沒有易感性，而在神經(jīng)元表面抗原介導(dǎo)的腦炎中，癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度和發(fā)生癲癇的可能性根據(jù)抗原而不同。

癲癇雜志  2018年5月第5卷第3期

作者：鄧陽燕 陳陽美（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）