氫氣通過選擇性抗氧化產生生物學效應，抗炎癥抗細胞凋亡可以認為是抗氧化效應的延伸效應。由于炎癥是眾多疾病的統一病理基礎，因此可能是氫氣對多種疾病治療作用的重要原因。上海交通大學宋立華教授最近在第二軍醫大學學報發表了氫氣抗炎癥的綜述，給我們快速了解氫氣抗炎癥提供了重要材料。氫思語給大家推薦這篇文章，最新版本請下載全文閱讀。
摘要。炎癥與氧化應激是多種疾病病理過程的兩個方面，它們互相促進，造成疾病的惡性循環。富氫水是富含氫氣的水，研究表明，富氫水可選擇性清除過量羥基自由基，有效減輕機體氧化損傷，在不同病理狀態下減輕組織的炎性損傷。近年來研究發現，富氫水可以改善類風濕性關節炎、結腸炎、肝炎、胰腺炎等多種炎性狀態，其抗炎作用的發揮與減輕氧化應激損傷和參與p38-MAPK、NF-κB等信號轉導通路的調控有關。本文就富氫水的抗炎活性及其作用機制進行了綜述。
在哺乳動物體內，內源性氫氣是由未消化的食物在腸道厭氧菌的作用下發酵產生，隨后通過血液循環到達肺部，最后隨呼吸排出[1]。氫氣與血紅蛋白的結合力遠小于氧氣，不能被人體大量吸收，因此長久以來氫氣都被認為是一種生理惰性氣體，未引起研究人員的重視。直到1975年，Dole等[2]通過將患有鱗狀細胞癌的無毛小白鼠放于高壓氫氣艙內(8 MPa，2.5％氧氣，97.5％氫氣)發現氫氣消退皮膚腫瘤，氫氣對疾病的治療作用才被逐漸認識和接受。由于氫氣易燃易爆，實施氫氣治療需要在醫院配備專門的設備和技術人員，因此一般選擇將一定濃度的氫氣溶于水中制成富氫水，為氫氣在疾病預防和治療中的廣泛應用奠定了更方便、安全可行的基礎。近年來，富氫水在臨床上的應用引起關注，研究表明富氫水可減輕缺血缺氧腦組織氧化應激反應[3]、心臟缺血再灌注損傷[4]、腸缺血再灌注損傷[5]、急性胰腺炎等多種炎癥狀態[6]，提示氫具有較好的抗氧化和抗炎活性。因此，本文就富氫水在炎癥治療中的作用及其對部分信號通路的調節機制進行綜述。1.1類風濕關節炎 Ishibashi等[7]通過臨床試驗探究富氫水對類風濕性關節炎的抗炎作用，給予患者飲用高濃度富氫水(4~5 mg/L，530 mL/d），連續給予4周，結果發現患者血漿中8-羥基脫氧鳥苷(8-hydroxy-2 deoxyguanosine，8-OHdG)及C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)水平均降低，抗瓜氨酸化蛋白抗體(anti-citrufllinated protein/peptide autoantibodies，ACPA)指標恢復正常，提示氫分子可通過減輕機體氧化應激反應及其炎癥反應，顯著改善患者的關節炎癥狀。1.2結腸炎 Chen等[8]給予BALB/c結腸炎模型小鼠腹腔注射富氫水（0.4 MPa下使氫氣溶解于生理鹽水6 h并達到飽和狀態，現用現配，保證氫氣濃度為0.6 mmol/L）和口服乳果糖，提高小鼠體內氫氣含量，實驗結果顯示富氫水干預后小鼠結腸腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-alpha，TNF-α）、白介素 (interleukin，IL) -1β、丙二醛(malondialdehyde，MDA)和髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO）含量均降低，提示富氫水可通過降低炎性因子的表達減輕小鼠結腸炎癥狀。乳果糖可能是通過提高內源性氫氣含量，進而達到減輕小鼠結腸炎癥狀的效果。1.3胰腺炎 Chen等[6]給予利用L-精氨酸誘導的急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP）SD大鼠尾靜脈注射6 mL/kg富氫生理鹽水（0.4 MPa下制得氫氣飽和生理鹽水，使用時氫氣濃度穩定在0.6 mmol/L以上），結果表明，富氫水能降低AP大鼠的血清淀粉酶活性，抑制中性粒細胞浸潤、脂質過氧化和胰腺組織水腫，進而減輕AP癥狀；此外，富氫水還能促進胰腺腺泡細胞增殖、抑制細胞凋亡和轉錄因子NF-кB激活。以上結果均表明富氫水可能通過抑制氧化應激、細胞凋亡和NF-кB激活，促進胰腺腺泡細胞增殖，從而減輕AP炎性癥狀。Ren等[9]對BALB/c AP模型小鼠腹腔注射富氫水（0.4 MPa條件下制備氫飽和生理鹽水，氫濃度為0.6 mmol/L），結果表明富氫水通過降低小鼠NF-κB、TNF-α、IL-1β的含量發揮AP治療效果，并推測其可能是通過抑制NLRP3炎性小體的激活發揮抗炎活性。張德慶等[10]對SD大鼠胰膽管逆行注射5%牛磺膽酸鈉建立急性重癥胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）模型，1 h后尾靜脈注射5mL/kg富氫水(0.4 MPa下制備氫氣飽和生理鹽水，氫濃度為0.75 mmol/L)。通過檢測血清中MDA、MPO、GSH、TNF-α、IL-6、IL-18的含量以及胰腺組織中TNF-α和細胞黏附分子1（cell adhesion molecule -1，CAM-1）的表達水平，發現富氫水可抑制SAP氧化應激損傷、炎性遞質的釋放，從而減輕SAP的病理損傷。此外，還有研究表明富氫水對牙周炎[11]、急性肝損傷[12]和膿毒癥[13]等也有一定的抗炎作用。2.1 減輕機體氧化應激狀態 研究顯示炎癥與氧化應激相輔相成，互相促進從而構成惡性循環，這主要表現在以下兩個方面：炎癥可觸發細胞衰老，釋放ROS[14]，過量的ROS則引發機體氧化應激；ROS可以通過上調NF-κB信號通路促進炎性因子TNF-α的合成[15]，TNF-α可活化煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（triphosphopyridine nucleotide，NADPH）氧合酶的表達，從而促進NADPH合成ROS[16]，進一步加重機體的炎性反應。在氫分子抗氧化方面，研究發現氫分子可調節氧化應激標志物水平，其能減少MDA、4-羥基壬烯醛(4-hydroxynonenal，4-HNE)、8-OHdG、MPO等脂質過氧化產物水平，增加超氧化歧化酶 (superoxide dismutase，SOD)、過氧化氫酶(catalase，CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）等抗氧化酶的活性[13,17-19]。此外，氫分子還能通過抑制細胞程序性死亡改善氧化應激損傷。有報道顯示氫分子治療可減少末端脫氧核苷酸轉移酶陽性細胞的數量，同時抑制半胱天冬酶（Caspase-3和Caspase-12）的激活[18]，進而降低或阻斷細胞凋亡，表明氫分子具有抗氧化活性。值得注意的是，目前有研究證明氫分子具有選擇性抗氧化作用，即常溫常壓下體內氫分子不能與氧和活性相對弱且具有重要信號轉導作用的ROS如超氧陰離子(O2·)和H2O2直接發生反應，只有在一定溫度或催化劑等條件下，氫分子才能與活性和毒性較強的ROS如羥基自由基(·OH)和過氧亞硝基陰離子(ONOO)發生反應，從而發揮選擇性抗氧化作用[20]。此外，Hiraoka等[21]利用體外實驗測定了富氫水的抗氧化能力，結果表明在體外富氫水不能有效清除·OH和直接中和ROS。這提示氫分子的體內外抗氧化活性不同，其體內抗氧化活性及作用機制仍需進一步深入研究。2.2.1 抑制絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路 除具有選擇性抗氧化活性外，氫氣減輕炎癥的機制還可能與其參與調節炎性基因的表達及相關信號轉導通路有關。MAPK信號途徑是真核生物細胞中重要的信號轉導通路之一，主要包括細胞外信號調節蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2)、SAPK/JNK (c-Jun N-terminal kinase，JNK)、p38-MAPK 3條途徑，參與調控多種細胞生物學（增殖、分化及凋亡等）反應。其中p38-MAPK在轉錄和翻譯水平參與了相關炎性介質的合成，是抗炎藥物重要的作用靶點。Cardinal等[22]在大鼠的腎臟移植實驗中發現，腎移植后的大鼠口服富氫水不但可降低其炎性標志物TNF-α、IL-6、CAM-1和γ-干擾素（Interferon-γ，IFN-γ）等的mRNA表達水平，還可以通過抑制JNK、ERK1/2和p38等的活性抑制炎癥相關的MAPK信號傳導。Shi等[12]利用動物實驗研究發現，富氫水可通過JNK和p38-MAPK信號通路抑制炎癥和凋亡，從而減輕急性壞死性胰腺炎伴隨的急性肝損傷癥狀。Guo等[23]構建嚴重燒傷SD大鼠模型，實驗組大鼠腹腔注射富氫水（10 ml/kg·BW）處理后，腎組織中MDA和MPO含量減少，內源性抗氧化酶活性提升，MPO水平和血清炎性介質的釋放降低，其作用機制是氫通過清除氧自由基，抑制ERK的磷酸化激活。Chen等[24]探究富氫水對新內膜增生引起的頸動脈球囊損傷時發現，富氫水能抑制大鼠血管平滑肌細胞的增殖和遷移，增加血管平滑肌細胞的凋亡，并可通過抑制Ras-ERK1/2-MEK(methyl ethyl ketone)1/2 通路和激活絲氨酸/蘇氨酸激酶(protein kinase B，Akt )通路緩解頸動脈球囊損傷。2.2.2 抑制NF-κB信號通路 NF-κB通常以無活性的二聚體形式存在，而炎癥刺激會激活NF-κB信號通路，激活的NF-κB迅速轉移至細胞核內，促進細胞調節因子、趨化因子、細胞黏附分子、免疫受體及炎癥級聯反應多種酶的轉錄和表達，因此NF-κB也被認為是免疫系統的中心調節物。惠康麗等[25]使用SD大鼠建立血管阻塞全腦缺血再灌注模型，建模同時給予腹腔注射富氫水（5 ml/kg·BW），發現再灌注24 h后富氫水可降低大鼠海馬區域TNF-ɑ水平和NF-κB免疫組化陽性細胞數，提示富氫水可通過減輕促炎因子TNF-ɑ的表達，抑制炎性蛋白激酶信號NF-κB的傳導，緩解大鼠全腦缺血后再灌注時腦組織的炎性反應。同樣，Li等[26]也通過腹腔注射給予全腦缺血再灌注損傷（I/R）大鼠富氫水，分別在6、24、96 h時檢測NF-κB、轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β，TGF-β1）、TNF-α基因的表達和調節性T細胞（Tregs）的數量，結果發現I/R模型中NF-κB和TNF-α表達上調、TGF-β1表達下調、Tregs數量減少，而富氫水干預后可以很好地逆轉I/R模型中這種表達趨勢，有效促進I/R大鼠的腦復蘇，進一步證實了富氫水緩解I/R炎性反應的作用與抑制NF-κB信號轉導通路密切相關。Wang等[27]采用心室一次注射β-淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）誘導SD大鼠阿爾茨海默病(AD)模型，每日給予大鼠注射富氫水（5ml/kg·BW），結果發現富氫水可通過降低大腦海馬區IL-1β、JNK和 NF-κΒ蛋白的表達水平以及8-OHdG的含量，減輕AD引起的神經炎性反應。2.2.3調節其他細胞信號通路 Liu等[28]研究發現，在脂多糖（LPS）誘發的視網膜病變小膠質細胞模型中，富氫水處理后髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，Myd88）蛋白表達量下調。Myd88屬于一類特殊的接頭分子，其羧基端與Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）的TIR區域結合而活化。活化后的Myd88可以激活細胞質內的炎性因子受體，并通過TGF-β激酶與IKK信號連接，最終使NF-kB進入到細胞核中介導炎性細胞因子的激活[29]，提示富氫水可通過下調TLR4炎性信號通路和調控炎性介質的表達，減輕LPS誘導的眼部損傷。另有研究發現，富氫水能直接中和過量ROS，減輕Aβ誘導的細胞凋亡，通過激活組蛋白/非組蛋白去乙酰化酶SIRT1（silencing information regulator 1)-AMP依賴的蛋白激酶AMPK（adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase）信號通路，上調FOXO3a（Forkhead box O3）的表達，減輕Aβ誘導的線粒體膜電位損失[30]。其中，FOX轉錄因子在調控機體生長發育、代謝、細胞周期、凋亡等方面具有重要作用，去磷酸化狀態的FOXO3a可促進神經細胞凋亡，在PI3K-Akt通路激活時亦發揮重要作用[31]。SIRT1屬于多功能煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）+依賴性的蛋白脫乙酰酶，在抵抗炎性反應、氧化應激等方面均發揮重要作用[32]。綜上所述，已有大量研究證明在不同的病理狀態下，具有選擇性抗氧化活性的富氫水可通過多種機制發揮抗炎作用。與傳統的炎癥治療藥物相比，富氫水或氫飽和生理鹽水具有以下優點：（1）在臨床和動物實驗中不存在使用過量的情況，目前尚未發現氫氣不良反應的相關報道；（2）氫氣可選擇性清除細胞毒性較強的·OH、ONOO等ROS，而不影響細胞毒性較弱的O2·和H2O2；（3）氫氣的相對分子質量很小，可以自由穿越各種細胞膜，快速聚集到目標器官或細胞器發揮作用；（4）對機體的血流動力學及體溫、血壓、pH值、氧分壓等常規生化指標沒有影響[33]；（5）富氫水制備工藝相對簡單、實用，適合推廣。目前，關于富氫水治療炎癥的研究初步提示氫分子具有抑制炎癥的潛能，但尚有諸多問題需要解決，如富氫水治療肥胖和其他代謝性疾病相關的藥物動力學，包括最佳干預劑量和干預方式等。此外，還需要利用動物實驗和臨床研究從不同層次深入研究富氫水對不同疾病炎癥的作用，并運用分子生物學方法闡明氫分子在信號轉導通路或蛋白水平調控的作用機制，為臨床廣泛應用富氫水提供更多的理論基礎。 姜婧,張瑤,蔣芮,李雅婷,宋立華.富氫水抗炎活性及分子機制研究進展[J].第二軍醫大學學報,2020,41(07):798-802.
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