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盡管進行了一系列的治療試驗，許多抑郁癥患者仍不能達到或維持癥狀緩解，這通常被稱為“難治性抑郁癥”。

為了更好的治療這一群體，一組國際專家建議，使用更廣泛或許更具有共情性的概念，即“治療有難度的抑郁癥”(difficult-to-treat depression，DTD）：即便接受常規治療，仍持續造成顯著負擔的抑郁。

專家組圍繞DTD的定義、臨床識別、評估及管理進行了討論，并形成DTD治療的一個共識。

所有的抑郁癥治療都應該包括一個全面的初步評估。當識別出DTD時，建議進行定期的重新評估，使用多維框架來確定成功治療的可解決的障礙(包括與患者、疾病和治療相關的因素)，以及解決這些因素的具體建議。治療的重點，首先從緩解的目標轉移到最佳癥狀控制,日常的社會心理功能和生活質量。以患者為中心，并通過共同決策來提高所有治療方案的優化結果(包括藥物治療、心理治療、神經刺激等)。

 圖表    DTD管理的八項核心建議

重要的是要考慮如何將選擇的治療方法與現有的治療方法結合使用(或在治療失敗或反應欠佳的情況下，如何與其他治療方法相結合)，即增加現有的治療方法而不是轉換到新的治療方法。

• 對于部分反應的患者(即癥狀有所改善,但未超過基線值的50%)，如果治療可耐受，顯然有理由繼續增加輔助治療以增強療效。
• 對先前治療無反應的患者，轉換策略和增強策略之間的結果差異似乎不大。
• 在考慮換藥與強化治療時應考慮的因素包括，對現有治療的耐受性、停藥后出現戒斷癥狀的風險以及藥物-藥物之間的相互作用。

對于經歷多種藥物治療失敗的DTD患者，重要的是要認識到何時探索其他選擇，包括神經刺激。延長不同藥理學療法的反復試驗可能沒有什么價值，尤其是那些采用類似作用機制的療法。事實上，從藥物治療到神經刺激并不是一個循序漸進的過程；如果非藥理學方法失敗，可以重新考慮藥理學選擇。

此外，開始神經刺激治療并不意味著完全放棄藥物治療。抗抑郁維持治療可降低ECT患者的復發率，而VNS被批準為正在進行的抗抑郁治療的輔助治療。同樣地，當接受藥物治療時，心理療法可以降低復發率，并且在藥物治療失敗時可能發揮作用。

雖然只有有限的研究探討了針對這些癥狀的影響，但研究小組一致認為，針對這些癥狀可能是一種有價值的策略。

可以利用對相關癥狀具有明顯療效的抗抑郁藥治療（例如，SSRI治療抑郁癥和焦慮癥；度洛西汀治療抑郁癥和疼痛）。也可以采用針對相關癥狀的專門藥物治療（例如，喹硫平或普瑞巴林用于焦慮，以及用于疼痛的各種鎮痛藥）。

管理DTD的一個關鍵目標是最大限度地發揮功能結果。功能和生活質量較差與癥狀控制較差相關。因此，優化癥狀控制非常重要。

然而，評估哪些癥狀被患者確認為與功能和生活質量損害相關也很重要。經常被提及的殘留癥狀是失眠。可使用催眠藥物或鎮靜藥物(如曲唑酮或米氮平)來解決這一問題，或者使用認知行為治療(CBT)。

白天疲勞和認知障礙是DTD患者經常報告的癥狀，這些癥狀與功能障礙相關。很少有循證治療方法來解決這些問題。然而，一些證據支持使用莫達非尼輔助治療白天疲勞，使用莫達非尼和沃替西汀治療認知功能障礙。

很少有證據可以指導患有共病的DTD患者的管理。然而，人們一致認為，在這種情況下，不能僅針對抑郁癥，還需要積極解決共病問題。這可能需要將患者轉診到適當的專家那里。

在考慮共病時，需要強調評估和解決醫源性問題的重要性。如治療共病的藥物使抑郁加重(例如,β受體阻滯劑或鈣通道拮抗劑高血壓)，或藥物之間的相互作用減少了抑郁癥治療的有效性，或導致不良副作用的藥物。

急性期越難治療，復發的風險越高。對于那些對治療有完全或部分反應的患者來說，適當的預防對于減少癥狀惡化的可能性和嚴重程度以及全面復發是很重要的。

應告知患者，治療中斷很可能與疾病的復發有關，因此在這種情況下，需要仔細監測治療依從性。

考慮神經刺激治療的效果和反應的時間也很重要。例如，ECT在一些對藥物沒有反應的患者中可以非常有效，但是在急性病程后的幾個月內復發率很高。相反，迷走神經刺激的抗抑郁作用可能需要6個月左右才能顯現，并且需要兩年或更長時間才能達到穩定狀態。

患者減少娛樂性藥物和酒精的使用并學會控制壓力源，可能會提高任何藥物，社會心理療法或神經刺激療法的有效性和持久性。長期治療的成功很大程度上取決于患者的積極參與。

鼓勵自我管理策略可以使許多患者受益。此外，通過良好的飲食習慣、睡眠習慣和鍛煉來鼓勵健康的生活方式也是有幫助的。

還可以使用“社會處方”，即通過活動計劃和支持積極的社區重新聯系。另一種自我管理的選擇是，越來越多的在線資源可以管理抑郁、焦慮和睡眠問題。一些患者也發現使用在線癥狀評分工具來監測他們的病情非常有益。

DTD管理中的一個關鍵原則是共享決策。然而，這只是以患者為中心的方法的一部分。要強調DTD患者獲得初級和二級護理的重要性是很重要的。采取以患者為中心的方法還需要考慮患者的伴侶、家庭和/或生活中其他重要的人。

最后，DTD管理的一個重要原則是不要放棄尋找對患者有效的治療策略。

除了常規的臨床檢查外，DTD患者應該至少每年進行一次正式的病例檢查。對患者的診斷應進行審查，并對患者進行共病篩查。

• 在臨床癥狀、認知或社會心理功能方面是否有了有意義的改善，構成了與患者自身治療目標相關的成功治療反應? 
• 自上次檢查以來，是否有新的抑郁發作？如果有，是否可以發現誘發因素/觸發因素，包括可能的藥物變化? 
• 是否有任何新的/當前的社會心理壓力源需要解決? 
• 是否一直堅持治療？耐受性如何? 
• 患者的行為激活情況如何? 
• 是否有機會“清理”藥物，消除不合理的多藥組合——停止那些不能產生積極效果的藥物，或在多種作用模式之間存在冗余的藥物? 
• 如果反應不理想，是否有必要更換或增加當前藥物? 
• 是否考慮了所有的選擇(藥物治療之外)? 
• 有沒有新的治療方法可供使用？這些方法值得為該患者考慮嗎? 
• 是否有必要提供其他專業意見或轉診(例如，轉診至非常規干預措施中心，如迷走神經刺激VNS)?