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來源：theconversation.com
維生素 D （VD）是維持生命所必需的一種脂溶性維生素，屬類固醇衍生物，又稱“抗佝僂病維生素”或“陽光維生素”。通常情況下，健康的成年男性比女性有更大的骨量、更高的骨密度和更高的骨強度。隨著年齡的增長，女性的骨量流失比男性更快，特別是在更年期前后。維生素D補充劑被廣泛用于絕經(jīng)后女性及老年人預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。
近期，在美國骨骼與礦物質(zhì)研究協(xié)會（ASBMR）2020年會上，來自加拿大Alberta大學(xué)的研究人員匯報稱：血清VD水平正常的女性過量補充VD，反而加速骨質(zhì)流失。該研究結(jié)果發(fā)表在《骨與礦物研究雜志》（Journal of Bone and Mineral Research）雜志上。
Adverse Effects of High‐Dose Vitamin D Supplementation on Volumetric Bone Density Are Greater in Females than Males
https://doi.org/10.1002/jbmr.4152
該研究納入311名年齡55-70歲的參與者，基線時參與者均為維生素D充足的健康人（基線時血清25-羥基維生素D（25（OH）D 30-125 nmol/L）），隨機分為三個亞組每天補充不同劑量的維生素D（400,4000,10000 IU（安全上限）），持續(xù)補充3年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)大劑量的VD補充并不能改善男性或女性的骨骼強度。同時，與每天服用400 IU的女性相比，高濃度VD補充使脛骨和橈骨的總骨礦物質(zhì)密度（BMD）損失更多，且僅在女性存在該現(xiàn)象。
各治療組補充維生素D3年內(nèi)TtBMD（A，B）和CtBMD（C，D）變化的性別差異
橈骨（A,C）和脛骨（B,D）都顯示了預(yù)測值的平均95%CIs
女性在左邊，男性在右邊
圓形，光灰色=400IU組；三角形，中灰色=4000IU組；正方形，黑色=10000IU組
TtBMD=總骨密度，CtBMD=皮質(zhì)骨密度
維生素D補充3年期間，年齡與TtBMD關(guān)系的性別差異
虛線代表零變化：虛線以上的值顯示在TtBMD的增值，虛線以下代表TtBMD的損失
淺灰色，男性；深灰色，女性
研究者推測，由于雌激素缺乏導(dǎo)致的皮質(zhì)內(nèi)膜重塑增加可能是本研究中觀察到的皮質(zhì)骨丟失的原因。高劑量的維生素D3補充劑可增加轉(zhuǎn)化為活性維生素D代謝物鈣化三醇，并可能刺激骨細(xì)胞環(huán)境中鈣化三醇的局部（自分泌）合成。雖然維生素D受體在破骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中表達(dá)，但看來鈣三醇對骨吸收的主要作用主要是通過刺激破骨細(xì)胞，促進(jìn)破骨細(xì)胞前體的招募和破骨細(xì)胞的激活。此外，更年期女性骨質(zhì)流失較多，但這或許強調(diào)了絕經(jīng)期前后骨質(zhì)更替的增加加重了高劑量維生素D補充劑的影響。
因此，該研究結(jié)果不支持高劑量VD補充劑對骨骼健康的益處，并提出了對女性危害的可能性。
在這項研究中，僅表明補充VD劑量與時間、年齡、性別之間的相關(guān)性，沒有證據(jù)表明體積BMD的變化與骨折風(fēng)險之間的關(guān)系。
事實上，Lancet子刊此前關(guān)于補充維生素D的Meta分析結(jié)果已表明，補充VD不能預(yù)防骨折、跌倒，也不能對骨密度產(chǎn)生有臨床意義的影響。
Effects of vitamin D supplementation on musculoskeletal health: a systematic review, meta-analysis, and trial sequential analysis. The Lancet Diabetes & Endocrinology. doi:10.1016/s2213-8587(18)30265-1
Mark J Bolland團隊的薈萃研究還表明，VD對總骨折、髖部骨折或跌倒的效果估計均在無效邊界或介于無效邊界和劣勢邊界之間。在高劑量與低劑量VD的RCT試驗中，以及在使用每天大于800IU劑量的隨機對照試驗的亞組分析中，結(jié)果相似。
也就是說，高劑量和低劑量VD補充的效果沒有差異，使用VD補充劑來維持或改善肌肉骨骼健康的理由不充分。
按效果大小排列的試驗順序分析結(jié)果
今年4月，一項由丹麥哥本哈根醫(yī)學(xué)院進(jìn)行的一項大型隨機隊列研究中結(jié)果同樣顯示，血漿25-羥基維生素D低濃度與骨質(zhì)疏松性骨折有關(guān)，但孟德爾隨機分析沒有提供證據(jù)支持VD在骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險中的因果作用。
?olak, Y., Afzal, S., & Nordestgaard, B. G. (2020). 25-Hydroxyvitamin D and Risk of Osteoporotic Fractures: Mendelian Randomization Analysis in 2 Large Population-Based Cohorts. Clinical Chemistry. doi:10.1093/clinchem/hvaa049
在長達(dá)36年的隨訪中，研究者共觀察到包括總骨折、骨質(zhì)疏松性骨折、髖關(guān)節(jié)或股骨骨折共35833人。25-羥基維生素D濃度低于正常值的個體總骨折多變量調(diào)整危險比均＞1,且濃度越低相應(yīng)危險比值越大（25-49.9nmol/L HR1.03、12.5-24.9nmol/L HR1.03、12.5-24.9nmol/L HR1.19）。
一般人群中個體的血漿25-羥基維生素D濃度與全骨折、骨質(zhì)疏松性骨折和解剖性局部骨折的風(fēng)險
越來越多的證據(jù)表明，對于骨骼來說，VD補充劑的益處僅見于治療維生素D缺乏癥。也有證據(jù)表明，非常高的間歇性（每月或每年）劑量的VD補充可能是有害的，會增加跌倒或骨折的風(fēng)險。也就是說，對于VD充足的健康成年人的骨骼質(zhì)量而言，不支持補充VD劑量遠(yuǎn)超推薦膳食攝入量對骨骼的益處。
對于普通更年期女性，雌激素的下降會導(dǎo)致骨質(zhì)流失增加，骨密度下降，骨折風(fēng)險升高。VD除了在鈣和骨骼代謝中發(fā)揮眾所周知的作用外，還具有重要的影響。維生素D缺乏癥與心血管疾病、代謝綜合征、2型糖尿病、癌癥以及死亡率增加有關(guān)。補充VD已被視為預(yù)防常見慢性疾病的潛在策略，包括心血管疾病（CVD）和癌癥。然而，研究維生素D補充劑對死亡率影響的臨床數(shù)據(jù)仍然沒有定論。
今年7月，內(nèi)分泌和代謝性疾病領(lǐng)域權(quán)威雜志《臨床內(nèi)分泌與新陳代謝雜志》（Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism）上發(fā)表了一篇旨在明確維生素D狀況與全因和特定原因致死風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)的研究文章，該還估計了最佳血清25-羥基維生素D濃度。
Vitamin D status and risk of all-cause and cause-specific mortality in a large cohort: results from the UK Biobank. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. doi:10.1210/clinem/dgaa432
在8.9分位間距為（8.3-9.5）的中位隨訪期間，發(fā)生了10175例死亡，包括CVD引起的1841例死亡（18.1％）和癌癥引起的5737例死亡（56.4％）。多元分析揭示了非線性負(fù)相關(guān)性，對于全因和CVD死亡，死亡風(fēng)險的降低似乎在60 nmol/L的25（OH）D水平趨于平穩(wěn)，而對于癌癥死亡的降低的風(fēng)險似乎在45 nmol/L。與25（OH）D濃度低于臨界值的受試者相比，高濃度受試者的全因死亡率降低了17％，CVD死亡率降低了23％，癌癥死亡率降低11％。
顯示25(OH)D濃度與心血管疾病、癌癥和其他原因的全因和特因死亡率呈非線性反比關(guān)系（所有非線性的P值均<0.0001）。觀察到25(OH)D濃度增加死亡率風(fēng)險降低，所有原因、心血管疾病和其他原因的死亡率最高可達(dá)60 nmol/L左右，癌癥的死亡率最高可達(dá)45 nmol/L左右，超過這個數(shù)值就沒有進(jìn)一步降低。
由此可見，較高的25（OH）D濃度與較低的全因、CVD和癌癥死亡風(fēng)險呈非線性關(guān)系。45-60 nmol/L的臨界值可能是減少早期死亡總體風(fēng)險的干預(yù)目標(biāo)，但仍要在大型臨床試驗中進(jìn)一步確認(rèn)。
根據(jù)2019年中國老年保健醫(yī)學(xué)研究會老齡健康服務(wù)與標(biāo)準(zhǔn)化分會《老年人維生素 D 營養(yǎng)素強化補充規(guī)范共識》，目前國際上通常以血液25-羥基維生素D(25( OH) D)為衡量維生素 D 營養(yǎng)狀況的“金標(biāo)準(zhǔn)”，根據(jù)該指標(biāo)與骨健康相關(guān)結(jié)局的關(guān)系，從而明確人群維生素 D 水平的缺乏標(biāo)準(zhǔn)。基于維生素 D 與骨健康的關(guān)系，美國內(nèi)分泌協(xié)會在 2011 年將維生素 D 缺乏、不足和充足分別定義為 25 ( OH) D ＜ 50nmol /L，50 ～ 75nmol /L，和≥75nmol /L，而 ＜ 25nmol /L 為嚴(yán)重缺乏。
VD 的安全劑量范圍較寬，并且少有長期使用超大劑量VD，因而維生素 D 中毒的報道罕見。生理劑量補充普通VD導(dǎo)致高鈣血癥的風(fēng)險很小，因而無須常規(guī)監(jiān)測血鈣及尿鈣。
VD 的補充有膳食補充及皮膚合成兩種選擇。皮膚合成需要通過光照，沒有特殊風(fēng)險的健康婦女可以定期暴露在陽光下，每周中午3-4次，不涂防曬霜15分鐘，以產(chǎn)生健康的內(nèi)源性VD水平。膳食補充中優(yōu)先選擇補充含有VD 的食物如深海魚類和動物肝臟等。但有研究發(fā)現(xiàn)在使用富有VD的食物下，依舊出現(xiàn) 32% 的人群VD缺乏，且我國居民日常膳食中富含VD的食物較為缺乏，因此也建議考慮VD膳食營養(yǎng)補充劑。
《老年人維生素 D 營養(yǎng)素強化補充規(guī)范共識》
根據(jù)此前研究結(jié)果顯示，對于在正常范圍內(nèi)補充VD就是安全的且有益的，關(guān)于VD補充推薦劑量以下可作參考。
《老年人維生素 D 營養(yǎng)素強化補充規(guī)范共識》
對于維生素D缺乏人群，尤其是更年期前后女性及老年人，日常補充維生素D是必要的，對于預(yù)防骨質(zhì)疏松、心血管疾病、癌癥等相關(guān)疾病有重要作用，但補充劑量是因人而異的， 在不同年齡、性別、地區(qū)、生活方式、疾病狀況以及遺傳背景中維生素D存在差異，因此可以通過定期監(jiān)測維生素 D 水平來了解，同時有助于更好地調(diào)整補充劑量。
愿各位年老時仍骨骼強健，一起環(huán)游世界。
