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2020 年 12 月 ，美國糖尿病協會（ADA）發布了2021版《糖尿病診療標準》指南。新版指南對2型糖尿病（T2DM）藥物治療的相關內容進行了更新，在T2DM患者降糖藥治療路徑中，指南將合并心力衰竭（HF）以及合并慢性腎臟疾病（CKD）的T2DM患者進行區分及細化，分別推薦了降糖藥治療策略。在合并動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）、HF、CKD的T2DM患者中，鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT-2i）均為指南推薦的優選藥物。
2021版ADA指南與以往的指南相同均強調以患者為中心，綜合考慮療效以及患者的個體因素選擇合適的治療方法，包括：
1）ASCVD和高ASCVD風險指標、CKD和HF等合并癥；
2）低血糖風險；
3）對體重的影響；
4）副作用；
5）成本；
6）患者偏好。
對于合并確診ASCVD或CKD的T2DM患者，推薦使用有心血管（CV）獲益的SGLT-2i或GLP-1 RA，作為具有降低CV復合事件風險的降糖方案。 證據等級：A
對于合并高危因素或已確診ASCVD的T2DM患者，2021 ADA指南中提高了SGLT-2i的地位，與GLP-1 RA列為同等推薦（見圖2）。指南中指出在ASCVD合并T2DM患者中有明確CV獲益的SGLT-2i包括恩格列凈和卡格列凈。
圖2 2020版和2021版ADA指南對已確診和高危ASCVD的T2DM患者治療路徑對比
恩格列凈心血管結局試驗EMPA-REG OUTCOME研究是一項隨機化、雙盲試驗，在7020例合并CVD的2型糖尿病患者中評估恩格列凈相較于安慰劑對心血管結局的影響。研究參與者的平均年齡為63歲，57%的患者糖尿病病程>10年，99%患者確診患有CVD。EMPA-REG OUTCOME結果顯示，在3.1年的中位隨訪期間，恩格列凈治療降低心肌梗死、卒中和心血管死亡復合終點風險達14%（HR 0.86，95% CI 0.74-0.99，優效性P＝0.04）并降低CV死亡風險達38%（HR 0.62，95% CI 0.49-0.77，P＜0.001）[1]。因此美國食品藥品監督管理局批準增加了恩格列凈降低心血管死亡風險的適應證。
CANVAS項目包括兩項隨機、雙盲試驗，分別在伴有高CV事件風險及CKD的T2DM患者中評價卡格列凈對心血管結局的影響，兩項研究共包括10142例患者。研究參與者平均年齡63歲，66%有心血管疾病史。平均隨訪3.6年。CANVAS研究匯總的數據結果發現，與安慰劑相比，卡格列凈可顯著降低心肌梗死、卒中和心血管死亡復合終點風險達14%（HR 0.86，95% CI 0.75-0.97）。[2]
在達格列凈心血管結局研究中，研究結果提示達格列凈相比較于安慰劑未能顯著降低主要心血管事件風險（HR 0.93，95% CI 0.84-1.03，P=0.17）。[3]
對于合并確診HF伴射血分數降低的T2DM患者，推薦使用SGLT-2i可降低HF惡化和CV死亡風險。證據等級：A
對于合并糖尿病腎病的T2DM患者，患者eGFR≥30mL/min/1.73m2且尿蛋白肌酐比＞30mg/g，考慮使用SGLT-2i。證據等級：A
與之前的版本不同，2021 ADA指南在T2DM降糖治療路徑圖中，分別列出了合并HF的T2DM患者和合并CKD的T2DM患者的治療路徑。（圖3）
圖3 2020版和2021版ADA指南針對合并HF及CKD的T2DM患者治療路徑對比
對于確診HF的患者，特別是射血分數降低型HF（HFrEF）患者（表現為左心室的射血分數＜45%），推薦使用在此人群中證明有獲益的SGLT-2i。
在SGLT-2i心血管結局試驗(CVOT)中顯示，恩格列凈、卡格列凈和達格列凈可以降低HF的風險。EMPA-REG OUTCOME試驗中，與安慰劑相比，在標準治療基礎上加用恩格列凈降低HHF風險達35%[1]，且在基線有或無HF的患者中作用一致[4]。CANVAS研究和DECLARE-TIMI 58試驗中，與安慰劑相比，使用卡格列凈和達格列凈分別降低HHF風險33%和27% [2,3]。
DAPA-HF研究中，在4744名HFrEF患者中評價達格列凈對主要終點（HF惡化或CV死亡復合終點）的影響，其中45%患者有T2DM病史。研究結果提示達格列凈顯著降低主要終點事件風險26%（HR 0.74, 95% CI 0.65-0.85），且作用效果與患者是否合并T2DM無關。[5]因此，指南推薦對于合并HFrEF的T2DM患者，使用證明有獲益的SGLT-2i以降低HF惡化及CV死亡風險。
在合并CKD的T2DM患者中，若患者合并糖尿病腎病（DKD）并存在蛋白尿，推薦優選SGLT-2i進行降糖治療，若不耐受或禁用于SGLT-2i 則考慮使用GLP-1 RA治療；對于其他合并CKD且CV事件風險增加的T2DM患者，推薦使用證明有CVD獲益的GLP-1 RA或SGLT-2i治療。
在作用機理方面，SGLT-2i對于腎臟的作用似乎獨立于降糖作用，SGLT-2i可降低腎小管葡萄糖重吸收、減輕體重、降低收縮壓和腎小球內壓力、減少白蛋白尿的發生，并減緩腎小球濾過率（GFR）的降低[2,7,8-10]。不僅如此，最近的數據支持SGLT-2i可使腎臟氧化應激降低 > 50%，減緩血管緊張素原增加并降低NLRP3炎癥小體活性[11-13]。
參考文獻：
