AE泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎，目前占腦炎的10%~20%，以抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎最常見，約占AE的80%。其次為抗富含亮氨酸膠質瘤失活蛋白I(LGI1)抗體相關腦炎，抗γ-氨基丁酸B型受體(GABABR)抗體相關腦炎[1]。根據不同的抗神經元抗體和相應的臨床綜合征，AE可分為3種主要類型：抗NMDAR腦炎、邊緣性腦炎、其他AE綜合征。主要癥狀包括精神行為異常、認知功能障礙、近事記憶力下降、癲癇發作、言語及運動障礙、自主神經功能障礙等。CSF抗神經元抗體陽性是確診的主要依據。AE的靶抗原位于神經元細胞表面，主要通過體液免疫機制引起相對可逆的神經元功能障礙，應用免疫治療效果良好。治療包括免疫治療、對癲癇發作和精神癥狀的癥狀治療、支持治療、康復治療。合并腫瘤者進行切除腫瘤等抗腫瘤治療。AE總體預后較好，病死率低，80%左右抗NMDAR腦炎患者功能恢復良好，與早期接受免疫治療及生命支持有關。
目前認為AE患者在癥狀好轉或者穩定2m以上而重新出現癥狀或癥狀加重，視為復發[1]，但尚無確切診斷標準。關于AE復發的研究及病例報道多數為抗NMDAR腦炎，其他類型復發的病例報道少見。現回顧性分析過去2y中我科收治的所有AE患者，比較2次及以上癥狀再發患者的臨床及診治資料，總結其特點。
1病例資料
1.1研究對象
2016年1月~2017年12月我科收治的所有AE(包括抗NMDAR腦炎、抗GAB-ABR抗體相關腦炎、抗LGI1抗體相關腦炎)，其中2次及以上再發者7例。符合2017年中國自身免疫性腦炎診治專家共識。除外NMDAR、GABABR、LGI1多重抗體陽性者。
1.2研究方法
對比分析所有AE患者與7例再發患者的臨床表現、CSF生化及免疫學、神經影像學及腦電圖特點、治療方案、疾病轉歸等。輔助檢查包括：(1)CSF生化，CSF及血清自身免疫抗體檢測(間接免疫熒光法)；(2)1.5T或3.0T頭部MRI平掃+彌散、8~24h視頻腦電監測；(3)腫瘤篩查：血清腫瘤標志物、胸部CT平掃、腹部CT平掃或腹部超聲(包括消化系、泌尿系)、生殖系超聲(婦科超聲或睪丸超聲)。治療方案包括：(1)一線免疫治療：人免疫球蛋白(丙球0.4g/kg·d×5d)，糖皮質激素(甲強龍、地塞米松、氫化可的松)沖擊或大劑量治療。(2)輔助治療：營養神經、抗感染、對癥支持治療等。本研究將病情明顯緩解或癥狀消失后病情再次加重或再次出現AE癥狀，稱為再發；發病間隔是首次癥狀明顯緩解或消失至再發的時間間隔。
2結果
2.1抗NMDAR腦炎
共17例，包括男9例、女8例；年齡17~69歲，平均36歲。臨床表現包括：精神行為異常16例，發作性抽搐11例，記憶力、定向力減退及反應遲鈍者6例，意識水平下降3例，幻覺4例，言語或肢體功能障礙2例，不自主運動或震顫3例。17例患者血清或CSF抗NMDAR抗體陽性率100%，其中2例CSF與血清中抗體水平相同，余15例CSF中抗體水平高于血清。頭MRI顯示異常信號者9例(53%)，主要為T2及Flair像高信號，分布于海馬、顳葉、頂葉皮質。腦電圖：3例提示部分性發作或持續狀態，7例提示局限性腦功能異常、背景活動減少、局灶性放電，2例提示全腦功能下降及刷狀波，4例未完成，1例正常。腫瘤：均未發現腫瘤，其中1例既往畸胎瘤切除術史，復查未發現殘留。治療：8例應用丙球+甲強龍，4例應用丙球+地塞米松，3例僅用甲強龍，1例單用丙球，1例放棄治療。出院時7例癥狀消失、7例好轉、3例未見明顯好轉或放棄治療。
癥狀再發者3例(占17.6%)，包括男2例、女1例(見表1)。首發癥狀為記憶力下降2例、精神行為異常1例、抽搐2例、意識水平下降及肢體麻木各1例。再發時首發癥狀及臨床表現多數與前次不同。其中1例患者再發2次，首次發病時合并CSF及血PNMA2可疑陽性，第2次發病時該抗體陰性，第3次合并AQP4抗體陽性，且后兩次病程中均伴有脫髓鞘樣影像學表現。1例首次發病時頭MRI顯示異常信號，再發時原有異常信號消失。首次發作時腦電圖均提示全腦或額、顳局限性腦功能異常，復發時提示部分性發作的腦電圖特點或刷狀波。治療上，首次發病時均應用丙球+糖皮質激素，其中2例應用地塞米松(10mg、15mg)、1例應用甲強龍(1000mg)，治療后癥狀明顯好轉或消失。發病間隔分別為4m、0.5m、4.5m、3.5m，其中1例在激素減量中癥狀再發，2例在激素減停后出現。
2.2抗GABABR抗體相關腦炎
共11例，年齡47~80歲，平均61歲；包括男8例、女3例。臨床表現：發作性抽搐9例，精神行為異常8例，記憶力、定向力減退、反應遲鈍6例，意識水平下降4例，其他包括言語或肢體功能障礙2例、震顫1例。CSF抗體陽性率100%，≥1：320者6例(54.5%)，多數CSF及血清中抗體水平相同。CSF或血清合并其他抗體者4例，包括抗CV2抗體、抗Hu抗體、抗PNMA2(Ma2/Ta)抗體、抗CASPR2抗體，其中2例合并肺癌或縱隔腫瘤。需機械通氣者2例。頭MRI顯示異常信號者5例(45.5%)，無明顯異常4例，2例未完成該項檢查。腦電圖：4例提示部分性發作或局灶性發作持續狀態，多以左顳起源；2例提示非驚厥持續狀態；4例僅顯示背景活動減少、局部稍多尖慢波/快波；1例檢查未做。治療方案：應用丙球+甲強龍3例、丙球+氫化可的松1例，單用丙球3例，單用甲強龍1例，放棄治療3例。經治療后癥狀好轉或消失6例，5例癥狀無明顯好轉或放棄治療。該組患者最終篩查到腫瘤者5例，占45.5%，其中2例于后期隨訪或再發時發現。
癥狀再發者3例(占27.3%)(詳見表2)，包括男2例、女1例，年齡60~68歲，平均64歲。首次發病均以發作性抽搐為起始癥狀，再發時2例以發作性抽搐為起始，1例以記憶力減退為首發癥狀。其他臨床表現包括：精神行為異常、意識水平下降、記憶力減退、幻覺、反應遲鈍等。首次及再發的臨床表現相似，但不完全相同。1例首次發病時需機械通氣。首次發病時CSF抗體水平均較高，1例合并抗CV2抗體強陽性，1例血清抗PNMA2(Ma2/Ta)可疑陽性，再發時較前減少。頭MRI：首次發病時均有海馬異常信號，其他部位包括額顳頂葉、島葉、丘腦。復發時2例原有病灶消失且其中1例于前次病灶的對側出現新病灶。腦電圖：除1例未完成外，首次及再發時多數為部分性發作的腦電圖特點。治療上均應用丙球+糖皮質激素(甲強龍2例、氫化可的松1例)。發病間隔為4m、4m、3m。隨訪2例死于肺癌。
2.3抗LGI1抗體相關腦炎
共19例，男9例、女10例，年齡33~78歲，平均57歲。臨床表現主要為：發作性抽搐16例，反應遲鈍、記憶力或定向力減退15例，精神行為異常10例，肢體或言語功能障礙4例，意識水平下降與幻覺各2例、面-臂肌張力障礙樣發作3例。15例合并不同程度的低鈉血癥。CSF抗體水平為(-)~()，血清抗體(+)~()，多數患者CSF抗體水平較血清中低。治療：9例應用丙球+不同劑量甲強龍、2例應用丙球+地塞米松、4例單用甲強龍、1例單用丙球、3例放棄治療。頭MRI顯示異常信號者13例(占68.4%)，分布于海馬、顳葉、額頂葉皮質。1例癥狀反復出現者，多次頭MRI表現均不相同，每次復查可見原有病灶消失或于其他部位出現新病灶。腦電圖異常者16例(84.2%)，主要為部分性發作、局灶性放電、不規則慢波活動等腦電圖特點，2例未見明顯異常，1例未做。除3例放棄治療者，余患經治療后癥狀好轉或消失，平均住院時間為22d。
癥狀再發者1例(見表3)，患者男性，66歲。首次癥狀好轉3.5m后再發。首次及再發均以發作性抽搐為起始，首次發病時伴有肢體無力，肌電圖僅見右正中神經腕部以遠損害，治療后癥狀好轉，再發時仍伴有肢體無力。首次發病時頭MRI顯示海馬、顳葉異常信號，復查時原有異常信號消失而于其他部位出現新病灶，第2次發病時未見異常信號。兩次治療均長于平均住院時間，第2次治療后隨訪，患者間斷抽搐發作、2~3次/m，認知能力及意識水平逐漸下降。9m后因臥床、不能進食、昏迷合并肺部感染死亡。
表13例抗NMDAR腦炎再發的臨床資料
表23例抗GABABR抗體相關腦炎再發的臨床資料
表31例抗LGI1抗體相關腦炎再發的臨床資料(男，66歲)
3討論
AE可單次或多次復發，目前關于AE復發的判定尚無確切標準。Dalmau等[2]將抗NMDAR腦炎復發描述為：經免疫治療癥狀改善或少數自發緩解后，出現其他原因不能解釋的新的精神或神經綜合征。2017年中國專家共識指出：AE患者在癥狀好轉或者穩定2m以上而重新出現癥狀，或者癥狀加重(改良的Rankin評分增加1分及以上)則視為復發[1]。對于抗NMDAR腦炎復發的判斷主要依據癥狀學觀察，在緩解期任何單一癥狀的復發都提示復發的可能，應及時評估、診斷和治療[3]。自身免疫抗體檢測、腦電圖及神經影像學檢查為重要的輔助檢查手段。抗NMDA受體抗體持續的鞘內合成可能是抗NMDA受體腦炎復發的基礎。有文獻指出，血和CSF抗體水平與臨床表現有相關性，經治療好轉時抗體水平下降，復發時升高[4]，而臨床痊愈的患者CSF中抗體可持續存在[5]，血清中抗體可自行轉陰[6]，因此CSF抗體水平的變化與復發密切相關，AE(特別是抗NMDAR腦炎)癥狀好轉時CSF抗體水平的檢測對于復發的診斷起重要作用。本研究主要依據癥狀再發判斷，多數以首次病程中某一癥狀的再發為起始，亦可以新發癥狀為起始。提示在AE緩解期或既往AE者再次出現其他原因不能解釋關于AE復發的研究及病例報道目前以抗NMDAR腦炎為主，復發性抗GABABR抗體相關腦炎及抗LGI1抗體相關腦炎的報道較少。關于復發率，國外有學者報道為12%~25%[2，7]，33%為多次復發[2]。關鴻志等[3]報道的16例復發性抗NMDAR腦炎，多次復發占50%。黃剛等[8]報道了7例復發性抗NMDAR腦炎，僅1例為多次復發。本研究中，2y內再發率分別為抗NMDAR腦炎17.6%、抗GABABR抗體相關腦炎27.3%、抗LGI1抗體相關腦炎5%，多次再發者僅1例。間隔時間分別為0.5~4m、3~4m、3.5m，平均為3.5m。隨著隨訪時間的延長、確診病例數目的增多及認識的加深，以上比例可能會有所升高。3例抗NMDAR腦炎再發患者年齡分別為18歲、19歲、67歲，與平均年齡相比，提示年齡偏大或偏小與疾病復發具有相關性。另兩組發病年齡與平均年齡接近。
抗NMDAR腦炎的主要癥狀包括：精神行為異常、癲癇發作、近事記憶力下降、言語障礙、運動障礙、意識水平下降、自主神經功能障礙等。復發時病情一般較初次發病時輕，可單一癥狀或多癥狀復發，以單一癥狀復發多見[4]。本研究抗NMDAR腦炎首次發病及再發時，首發癥狀為記憶力下降2例、精神行為異常1例、抽搐2例、意識水平下降及肢體麻木各1例。抗GABABR抗體相關腦炎與抗LGI1抗體相關腦炎屬于邊緣性腦炎，主要表現為癲癇發作、精神行為異常、近事記憶力下降。本研究3例抗GAB-ABR抗體相關腦炎及1例抗LGI1抗體相關腦炎，首次發病時均有發作性抽搐及精神異常(100%)，再發時主要為發作性抽搐(75%)、精神異常及記憶力下降(50%)。再發患者與其他患者相比癥狀無特殊性。前后兩次病程的臨床表現不完全相同，可出現新癥狀。多數為多癥狀再發，均無中樞性低通氣，與文獻不符[4，9]。本研究抗LGI1抗體相關腦炎首次病程中出現漸進性雙下肢無力，肌電圖僅見右正中神經損害表現，經營養神經及針對腦炎等治療后較前好轉。肢體癱瘓在AE中較少見，有報道稱抗NMDAR腦炎可累及腦干、小腦等，引起復視、共濟失調和肢體癱瘓等[3，10]，但抗LGI1抗體相關腦炎未見報道，考慮該患可能為自身免疫性腦炎相關的中樞神經系統局灶性損害。與抗NMDAR腦炎相比，另兩組患者頻繁抽搐多見，治療后往往有不同程度的記憶力減退、精神異常、認知能力下降、甚至死亡，預后相對較差，隨訪3例已死亡，其中2例死于肺癌，考慮預后較差與發病年齡大，合并腫瘤及基礎疾病多有關。
本研究中除2例未做外其余均有腦電圖異常。抗NMDAR腦炎首次及再發時主要為全腦或額、顳等局限性腦功能異常，1例于再發時顯示局灶性放電、部分性發作的特點。抗GABABR抗體相關腦炎及抗LGI1抗體相關腦炎首次及再發時主要表現為部分性發作的腦電圖特點，1例再發時表現為左顳不規則慢波。
抗NMDAR腦炎的頭MRI表現不特異，可僅有散在的皮質、皮質下點片狀FLAIR和T2高信號，部分可見邊緣系統病灶，也可超出邊緣系統范圍，少數伴有炎性脫髓鞘改變[10]，也可無異常。據報道稱該類患者頭MRI可有50%存在異常信號[11]，緩解期病灶可消失或減小，復發時可出現新的病灶[3]。本研究的17例抗NMDAR腦炎，頭MRI存在異常信號者占53%；8例頭MRI表現正常者中2例出現再發，提示頭MRI陰性者可能易于再發。對于頭MRI陰性者，PET是重要的神經影像學評價手段[3]，抗NMDAR腦炎急性期一般以雙側額葉與顳葉代謝增高、枕葉代謝減低為特征性改變。本研究中1例患者多次發病，首次影像學正常，第2次及第3次發病時伴有脫髓鞘樣多發異常信號，且第3次較前次部分病灶消失并于其他部位出現新病灶，伴有AQP4抗體陽性，考慮伴有類炎性脫髓鞘表現的更易復發，與文獻報道一致[8]。抗GABABR抗體相關腦炎與抗LGI1抗體相關腦炎，頭MRI多數可見單側或雙側顳葉內側病灶，部分可見基底節區異常信號。本研究中兩類疾病的所有患者中，頭MRI分別有45%、68.4%的存在異常信號，分布于海馬、顳葉，額頂葉皮質。4例再發患者中，首次發病時均存在海馬異常信號，其他部位包括額顳頂葉、島葉、丘腦。再發時3例原有病灶消失且其中1例于前次病灶的對側出現異常信號。本研究觀察到2例反復癥狀好轉-再發的抗LGI1抗體相關腦炎，診治過程中多次頭MRI檢查結果均不相同，關于頭MRI多次出現原有異常信號消失或于其他部位出現新病灶是否與疾病再發具有相關性，尚需進一步的觀察總結。
對于復發的治療尚無統一標準，一般遵循首次發病時的治療原則，主要為免疫治療，分為一線免疫治療、二線免疫治療和長程免疫治療。一線免疫治療包括糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換。關于糖皮質激素及免疫球蛋白，療效確切并得到廣泛應用。本研究7例患者首次發病時應用一線免疫治療，均效果良好。抗NMDAR腦炎患者，4例應用丙球+地塞米松治療的患者中2例再發，對比8例丙球+甲強龍治療的患者中1例再發，提示可能地塞米松在減少此類疾病再發上，效果較甲強龍差。關于血漿置換術，NMDAR抗體主要在鞘內合成，CSF抗體濃度常高于血清，且血清抗體可自行轉陰[12]，對于血清抗體陰性者，理論上血漿置換的療效有待于證實。對于此，一項前瞻性研究認為血漿置換術可有效治療抗NMDAR腦炎，且安全可行[13]。對于抗GABABR抗體相關腦炎及抗LGI1抗體相關腦炎，血漿置換的療效尚無更多證據支持。二線藥物包括利妥昔單抗與靜脈用環磷酰胺，用于一線治療效果不佳者。有研究者[14]提出使用二線免疫治療藥物可降低抗NMDA受體腦炎復發率，對于已經復發者使用免疫抑制劑可以降低再次復發率。關于二線及長程免疫治療，國外應用較多，有研究者提出除首次輕癥且發現并切除畸胎瘤的患者，其他情況均有必要進行長程免疫治療[2，15]。國內某些屬于超說明書用藥，且存在許多不良反應，尚需更多的臨床研究或病例報道。
目前認為AE(主要為抗NMDAR腦炎)復發的高危因素有腫瘤陰性、首次病情嚴重、免疫治療不規范、未應用二線免疫治療。本研究7例患者首次發病時均未發現腫瘤，支持AE復發可能與腫瘤陰性相關。2例抗GABABR抗體相關腦炎于再發或隨訪時發現肺癌，本研究中該組腫瘤陽性率為45.5%，均為肺部或縱隔腫瘤，強調該病與腫瘤的密切相關性，應定期篩查以早期治療。本研究中7例次應用足量丙球，但糖皮質激素種類及用量不一，且4例存在緩解期激素應用不規范或激素應用總療程≤3.5m，考慮激素對于復發的影響可能大于丙球，激素減量過快、用藥不規范、初始劑量相對小可能與復發有關。目前主張甲潑尼龍1000mg靜脈滴注，逐漸減量，口服激素總療程為6m左右。在減停激素的過程中需要評估腦炎的活動性，注意病情波動與復發。與該組其他患者相比，再發抗GABABR抗體相關腦炎首次發病時CSF中抗體水平較高，且1例需機械通氣(該組患者中需機械通氣者共2例)，考慮首次病情較重者可能易于復發。4例合并其他抗體陽性的抗GAB-ABR抗體相關腦炎中2例再發，考慮多抗體陽性與再發具有相關性，尚需進一步觀察。
參考文獻（略）
