2022年11月29日，由中國神經科學學會主辦的中國神經科學學會第十五屆全國學術會議《慢性疼痛和情感障礙的神經機制與干預策略》專題研討會在線上成功召開。
本分論壇由羅層教授和蘇州大學徐廣銀教授共同主持，邀請了基礎醫學院陳濤教授，徐州醫科大學曹君利教授，四川大學華西醫院蔣若天教授，復旦大學腦科學研究院張玉秋教授，蘇州大學陶金教授和羅層教授發表主題演講和交流。
本分論壇圍繞慢性疼痛和情感障礙發生的最新研究進展及采取的干預策略，從細胞水平、環路水平以及分子水平揭示慢性疼痛和情感障礙的神經機制，為治療慢性痛和情感障礙提供了重要依據。此次大會采用線上形式舉辦。
共情效應是一種本能行為，不僅存在于高等動物中，低等動物也具有共情的能力。目前，疼痛共情的研究主要基于影像學技術探究涉及到的腦區，但是關于疼痛共情的神經機制還不清楚，陳濤教授研究團隊最新的研究揭示了疼痛共情的環路、突觸和分子機制。
陳濤教授在本次論壇中介紹了他們團隊最新的一項研究，該項研究揭示了疼痛共情行為的環路、突觸和分子機制。該研究建立了慢性疼痛共情的小鼠模型，采用形態學實驗發現右側IC→BLA投射通路與疼痛共情調控關系密切。為了進一步研究該通路的突觸機制，通過離體電生理實驗和病毒策略特異性誘導實驗發現，在疼痛共情行為中，IC投射到BLA腦區內錐體神經元和中間神經元的興奮性輸入均增加，BLA內錐體神經元的興奮起到介導疼痛共情表達的作用，而中間神經元的興奮起到抑制疼痛共情強度的作用。最后通過翻譯組測序、shRNA敲減和行為學實驗，揭示了右側IC投射到右側BLA通路的谷氨酸能突觸傳遞增強，這種增強依賴于突觸蛋白synaptotagmin-2 和RIM3的表達。最后，通過在體電生理記錄實驗，證實了右側IC-BLA通路的活性不僅參與了疼痛共情的早期誘導，還與疼痛共情的晚期鞏固關系密切。
臨床研究指出，慢性痛會誘發睡眠障礙，同時睡眠障礙也會引起痛的感受，但是兩者交互作用的大腦機制尚不清楚。曹君利教授在本次論壇中分享了他們研究團隊最新的一項關于慢性痛和睡眠障礙共病的機制研究。
曹君利教授研究團隊通過構建慢性坐骨神經壓榨性損傷（CCI）小鼠慢性神經病理性疼痛模型和弗氏完全佐劑(CFA)誘導慢性炎性痛小鼠模型，發現這兩個模型都表現出睡眠時間降低以及清醒時間延長的行為特征。采用c-FOS-tTA系統和病毒標記系統發現了被痛激活的神經元集群，原位雙雜交標記細胞類型結果顯示，這類被痛激活的神經元集群大部分是多巴胺D1神經元。通過病毒追蹤系統實驗發現被痛激活的多巴胺D1神經元的兩種投射環路，分別為睡眠相關投射環路NAc-POA和與痛覺相關投射環路NAc-VTA。曹教授研究團隊發現這樣兩種投射環路的研究為治療慢性痛提供了重要線索。
疼痛的治療是全球最大醫療負擔之一，現有鎮痛藥物不能完全滿足臨床需求。目前一些藥物針對頑固性疼痛藥效不夠理想，對中樞和外周具有一定的副作用，因此，需要發掘鎮痛新靶點并進行新藥研發。
蔣若天教授分享了他們團隊關于外周神經系統鎮痛的新靶點發現和針對新靶點的鎮痛化合物開發的最新研究進展。疼痛的兩種重要外周神經機制分別為興奮性神經機制和神經炎癥機制，蔣若天教授團隊分別針對兩種外周神經機制進行探究。在興奮性神經機制研究中，首次發現K2P成員TASK-3特異標記一類新的感覺神經元亞型，激動TASK-3可以抑制神經元的興奮性，從而緩解疼痛。蔣若天教授團隊開發了TASK-3高選擇性的激動劑CHET3,CHET3通過激動TASK-3不僅可以起到較好的鎮痛效果，而且可以緩解慢性痛帶來焦慮樣行為。在神經炎癥機制研究中，首次發現氫離子通道Hv1調控神經炎癥的鎮痛新機制。該研究指出抑制Hv1是抑制細胞內ROS生成的重要機制，針對Hv1通道的中間態設計了選擇性抑制劑YHV98-4，發現抑制劑YHV98-4能夠緩解炎性疼痛和嗎啡耐受及痛敏感。總之，蔣若天教授團隊揭示了K2P和Hv1離子通道的外周鎮痛機制，研發了K2P首個選擇性激動劑和Hv1首創選擇性抑制劑。蔣若天教授最后規劃了短期的目標，希望能夠將基礎研究進行轉化，對小分子化合物進行進一步優化，并結合臨床試驗得到候選治療藥物。
腺苷酸環化酶(AC)可以水解ATP生成胞內第二信使cAMP,cAMP參與調控胞內的信號通路。腺苷酸環化酶有10種亞型，其中9種（AC1-AC9）表達在細胞膜上，AC1、AC3和AC8為鈣和鈣調蛋白敏感型。已有研究指出AC1和AC8在疼痛模型高表達于前腦（如扣帶回和前額葉）。張玉秋教授研究團隊主要針對外周感受器初級感覺神經元表達的AC3進行痛覺相關的研究工作。
張玉秋教授介紹了外周3型腺苷酸環化酶（AC3）誘導的痛覺敏化效應及相關機制研究。AC3最初被發現表達在嗅上皮纖毛，負責嗅球氣味和信息素的檢測，敲除AC3會導致氣味介導的信號通路缺失，氣味介導的學習等行為受損。全身敲除AC3出現記憶受損和抑郁樣行為。張教授團隊的研究發現，不同于中樞神經系統和嗅覺感受器，AC3在軀體感覺神經元除了分布在初級纖毛外，還在細胞質中大量表達，而且主要表達在肽能神經元中。張教授指出當選擇性敲減DRG神經元上的AC3之后會引起小鼠的痛覺敏化，這種痛覺敏化主要由AC1的過渡代償所導致。張教授還指出AC3敲減后的小鼠呈現電壓門控鉀離子通道表達水平降低，鉀電流減小，κ阿片受體（KOR）受體介導的鎮痛效應消失，提示外周AC3在維持小鼠基礎痛閾和介導KOR鎮痛中關鍵性作用。總之，張玉秋教授從三個方面介紹了他們團隊的最新研究工作：1、外周的AC3在維持基礎痛閾和神經元興奮性上具有重要作用；2、在DRGs中敲減AC3后，AC1進行了過渡代償；3、外周的KOR介導的鎮痛作用是由AC3通過調控Kv通道來介導的。
三叉神經痛指在面部三叉神經感覺支分布區域內，劇烈的、難治性的疼痛，病因和發病機制尚不明確，常用的藥物及外科手段不能取得滿意的效果，目前仍是臨床的難題。陶教授研究團隊聚焦頭面部疼痛外周調節的分子機制和藥理水平，揭示三叉神經節病理性疼痛的表觀遺傳機制，為尋找治療三叉神經節病理性疼痛的藥物靶點提供依據。
陶教授本次論壇分享了他們團隊最新研究進展，他們通過構建眶下神經慢性壓迫性損傷（CCI-ION）大鼠模型發現，miR-32-5p在CCI-ION大鼠模型中三叉神經節的神經元中顯著下調，并調節三叉神經病理性痛。研究指出，CCI-ION誘導了miR-32-5p啟動子區高水平甲基化（受到組蛋白H3K9和H3K27調控），導致轉錄因子GR與miR-32-5p啟動子區結合能力的下調，從而導致了miR-32-5p的表達降低。研究還指出，miR-32-5p下游通過上調Cav3.2 T-type離子通道表達，導致Cav3.2電流的抑制作用減弱，最終導致神經興奮性及痛敏。
慢性痛是臨床上常見的慢性疾病，發病率較高。慢性痛通常伴發焦慮、抑郁等精神障礙。然而，慢性痛與精神障礙共病的發生機制尚不完全明確，羅層教授研究團隊從神經可塑性出發，對慢性痛與精神障礙共病的機制進行深入探究，為研發新的、有效的治療慢性痛與精神障礙共病的治療方案提供了新的依據。
羅層教授在本次論壇中從外周傳導可塑性、脊髓突觸可塑性和神經中樞突觸可塑性三個方面的機制研究探討了慢性痛與精神障礙共病的發生機制。在外周傳導可塑性研究中，羅教授指出C-fiber在損害或者炎癥發生時出現動作電位急速丟失現象，并闡明這種“傳導丟峰”現象與傷害感受器上的Na+和K+通道的改變有關，這與C-fiber在外周傷害感受器傳遞疼痛信息時起到“導線”作用的傳統觀點不一致。在脊髓突觸可塑性機制研究中，羅教授研究團隊提出傷害性感受器在調節初級傳入突觸傳遞和可塑性改變以及疼痛敏化中的機制假說，即在生理狀態下，傷害性感受器PreNMDARs通過“突觸前抑制”的負反饋調控方式控制傳入痛信息量的多少，以維持機體的穩態平衡；而在病理狀態下，其則通過“突觸前易化”的正反饋調控方式不斷增強痛信息的傳入量，誘發突觸可塑性增強，從而導致痛信號的過度傳入進而加劇疼痛敏化的發生。在神經中樞突觸可塑性機制研究中，闡明了LAMB1作為ECM的關鍵組分在調節疼痛可塑性中的新作用，揭示了細胞外變化傳遞至細胞內可塑性改變的關鍵橋梁分子，為神經病理性疼痛和精神障礙共病的治療提供了新的干預靶點和科學依據。
