科穆寧王朝的滅亡也敲響了東羅馬帝國的喪鐘，羅馬人從此動搖了維持龐大帝國的根基，特別是經濟上帝國每況愈下，繁榮的君士坦丁堡也逐漸凋敝破敗。
科穆寧帝國的明君阿萊克修斯一世雖然借助十字軍軍力，為帝國在東方戰場成功阻止了突厥人的西進，但在后世看來這種做法副作用無疑是引狼入室，西歐人在第三次十字軍東征開始就露出了強盜的嘴臉。
伊薩克二世取代科穆寧王朝建立安格洛斯王朝后，并沒有勵精圖治復興國家，而是搜刮民脂民膏用于自己享樂，被親弟弟阿萊克修斯三世推翻并挖去雙眼投入監獄。伊薩克二世的兒子小阿萊克修斯以希臘教會加入羅馬教會求助教皇，并糾結威尼斯人，答應重新入主君堡后支付20萬馬克銀幣，給予威尼斯人特權。
十字軍攻打君士坦丁堡
威尼斯人利用第四次十字軍東征（原本是攻打埃及阿尤布王朝），改為通過海上攻擊君士坦丁堡，并利用對君堡的熟悉成功攻入城中，阿萊克修斯三世倉皇而逃。但瞎子伊薩克二世和小阿萊克修斯卻沒錢支付賞金，最終靠搜刮貴族支付了一半，但此時君士坦丁堡人民對兩人出離憤怒，重新囚禁伊薩克二世并殺死小阿萊克修斯。另立阿萊克修斯三世女婿為阿萊克修斯五世。
新皇帝拒絕了此前小阿萊克修斯對十字軍承諾的所有權益，十字軍頭領、威尼斯總督丹都洛看準這是占領這一古典帝國的大好契機，下令發動全面進攻。終于在1204年4月12日，君堡城破，西歐人在這里開啟了三天三夜的燒殺搶掠，近千年的各種奇珍異寶遭到空前浩劫，眾多建筑付之一炬，經濟層面上這個國家已經崩塌。
從這一刻開始，注定了東羅馬帝國的死期。
1205年，拉丁帝國與尼西亞帝國（紅色）對峙
君士坦丁堡在內的色雷斯地區和馬爾馬拉海周邊被劃入十字軍新成立的拉丁帝國。而東羅馬帝國貴族殘存的火種誕生了三個小國，其中以尼西亞帝國拉斯卡利斯王朝（自稱羅馬帝國正統）實力最強，伊庇魯斯專制國和特拉比松帝國的皇室血統則來源于科穆寧王朝。
尼西亞帝國在小亞細亞臥薪嘗膽，一度被拉丁帝國追擊，但最終通過內外努力起死回生。通過和保加利亞的聯盟取得了幾次勝仗，并在后續逐漸收復色雷斯和馬其頓地區的領土，還擊敗過羅姆蘇丹國和拉丁帝國聯軍，生擒蘇丹。
1265年，光復君士坦丁堡后的東羅馬帝國
1259年，大貴族邁克爾·巴列奧略取代尼西亞拉斯卡利斯王朝，并在1261年通過里應外合輕松進駐了失去57年的君士坦丁堡，在千年帝都加冕為皇帝。
雖然光復了昔日帝都，但巴列奧略王朝的統治者卻忽視了近在眼前的威脅，只顧及到巴爾干半島上的拉丁人、塞爾維亞人和保加利亞人等對手，在光復君士坦丁堡之前，尼西亞帝國就在小亞細亞損失了不少領土，其中正包括了多個突厥人建立的酋長國，其中之一就是1281年由加齊·奧斯曼建立奧斯曼酋長國，而初生的酋長國實力并不及羅馬人，這些塞爾柱突厥人后裔由于受到蒙古帝國的擴張而被迫西遷。
突厥人和斯拉夫人是尼西亞帝國收復君士坦丁堡和色雷斯等地的主要雇傭軍，爭強好斗又驍勇善戰。1302年在尼科米底亞和尼西亞之間的巴菲烏斯（Bapheus）戰役中，奧斯曼軍隊第一次和東羅馬帝國發生沖突，突厥穆斯林士兵在人數處于劣勢的情況下輕松擊潰了羅馬的基督徒們。
1355年，東羅馬帝國在亞洲的領土全部丟失
從此之后，奧斯曼軍隊占領東羅馬帝國的土地就有如探囊取物，半個世紀的時光過去，東羅馬在小亞細亞的領土被奧斯曼悉數掠去，歐洲部分的領土則多被塞爾維亞所占。巴列奧略王朝皇帝此時求助于西方教廷，愿意聽命于天主教會，但百姓卻極力反對，此時的西歐則更希望眼看著這個中古帝國死去。
經濟崩潰的東羅馬帝國已經無力雇傭龐大的軍隊收復失地，14世紀下半葉，可憐的羅馬皇帝管轄的土地就僅剩下君士坦丁堡附近以及伯羅奔尼撒半島上的摩里亞兩塊領土，其只能周旋于塞爾維亞國王和奧斯曼蘇丹之間，卑躬屈膝受盡凌辱。東羅馬帝國也事實上成為了奧斯曼和塞爾維亞兩國的附庸。
1359年，奧斯曼帝國蘇丹穆拉德一世將首都從小亞細亞的布爾薩，遷往位于君士坦丁堡西大門的亞得里亞堡（今埃迪爾內），著力向巴爾干地區擴張。1371年，奧斯曼軍隊在新首都上游的馬里查河戰役中擊敗塞爾維亞軍隊，讓東羅馬與斯拉夫人的聯系遭到阻斷，皇帝約翰五世不得不將次子曼努埃爾送往奧斯曼作為人質，并向突厥人稱臣。
1870年描繪科索沃戰役（1389）的油畫
1389年的科索沃戰役中里，奧斯曼帝國擊潰了塞爾維亞、克羅地亞、波蘭、保加利亞、阿爾巴尼亞六國聯軍，確立了穆斯林在巴爾干半島的霸權。穆拉德一世在受降儀式中被塞爾維亞國王刺殺身亡，其子巴耶濟德一世繼位后，于1396年尼科堡戰役中打敗了最后一次（第九次）十字軍東征，但巴耶濟德一世在班師回朝途中遭遇到中亞霸主帖木兒的攻擊被俘虜，導致了奧斯曼在后面長達十余年因為奪權進行的內亂，“幸運”的東羅馬小朝廷得以繼續茍延殘喘。
長期的政治內耗以及中央集權的蕩然無存，讓東羅馬帝國徹底淪為名存實亡的松散聯邦，政變、謀殺、陰謀陷害在帝國末期已經司空見慣，皇室內戰是家常便飯。
此外，巴列奧略王朝的分封制度加劇了帝國的分裂，東羅馬在末期事實上已經變成了若干獨立小國，這些國家只承認皇帝的宗主地位卻沒有任何責任，不需要繳納稅款和提供軍事幫助。
1440年，滅亡前夕的東羅馬帝國僅剩君堡與摩里亞（紅色）
由于富庶之地悉數被奧斯曼人占領，東羅馬帝國國庫已經耗盡，皇帝不得不變賣皇室資產以及借高利貸維持基本運轉，甚至土地也成為了變現的方式，1423年將第二大城市薩洛尼卡賣給威尼斯后，東羅馬再無地可賣，甚至無稅可收，靠君士坦丁堡僅存的工商業過活。
而拱衛君士坦丁堡的部隊士兵，除了稀少的希臘人之外，更多是由質量參差不齊的西歐人、斯拉夫人、羅馬尼亞人甚至是奧斯曼人擔當，海上則由威尼斯和熱那亞人把持。
1413年，巴耶濟德一世的其中一子穆罕默德一世加冕為奧斯曼蘇丹，結束了長達11年的奧斯曼帝國王位空檔期，此前他曾經還在內戰失敗后同東羅馬帝國結盟，在東羅馬帝國的協助下，穆罕默德一世重整奧斯曼帝國架構和軍事，其子穆拉德二世在位時期基本恢復了內亂時期丟失的土地。
君士坦丁堡圍城
而穆罕默德一世之孫、穆拉德二世之子穆罕默德二世，在21歲這年便名揚世界，1453年這位二度執掌奧斯曼帝國的征服者向君士坦丁堡發起了總攻，隨著烏爾班巨炮的誕生，君士坦丁堡的堅固圍墻變得不再不可逾越，雖然羅馬士兵能夠及時修補被巨炮打開的圍墻缺口，卻最終仍舊被奧斯曼人所突破。
東羅馬末代皇帝君士坦丁十一世
在摩里亞倉促加冕的君士坦丁十一世成為了悲情的末代皇帝，5月29日君士坦丁十一世戰死，次日穆罕默德二世進入君士坦丁堡，綿延上千年的羅馬帝國從此告別了歷史。
君士坦丁堡始于君士坦丁（大帝），終于君士坦丁（十一世），不得不說這就是東羅馬（拜占庭）帝國的歷史輪回。
