北京大學國際醫院風濕免疫科 石連杰
2018年9月6-9日，一年一度的APLAR學術年會在美麗的臺灣島高雄市召開，會議邀請了來自中國大陸、中國香港、中國臺灣、日本、印度、澳大利亞、法國、美國等歐美國家風濕病學家出席，會議內容涵蓋了類風濕關節炎、骨關節炎、痛風、系統性紅斑狼瘡、系統性血管炎以及IgG4相關疾病等常見病及少見疾病的診治進展，會議內容精彩而又豐富，讓與會者能一享學術盛宴。
多年來系統性紅斑狼瘡的治療取得的進展并不少。然而，相較于類風濕關節炎之進展仍相對緩慢。特別是狼瘡腎炎的治療，盡管多靶點方案誕生以及貝利木單抗（belimumab）的問世使得狼瘡腎炎的緩解率進一提升，遠期預后進一步改善，但是仍不理想。
值得鼓舞的是，本次會議狼瘡板塊內容精彩紛呈，帶來的不僅僅是最新ACR/EULAR指南和/或推薦所涉及的內容，更有處在指南盲區中的、最前沿的臨床研究成果，為臨床醫師在疑難、危重、復雜的狼瘡患者治療上開拓了思路。
會上，來自美國約翰霍普金斯大學的Michelle Petri教授用濃縮的30分鐘時間深入淺出地講授了“update on lupus nephritis”最精華的部分，其每一張幻燈、每一句話都堪稱經典，而很多結論都是來自她們自己團隊的力作，其關鍵內容有：
（1尿蛋白肌酐比取代24小時尿蛋白定量是狼瘡腎炎患者尿蛋白定量很好的選擇。其實這一觀點早在2009年SLICC頒布的新的系統性紅斑狼瘡分類標準中就被提及。這一方法的可靠性是多項國內外研究已驗證的，值得信賴；另外，對于需要長期隨診并對疾病進行評估的SLE患者而言，這較24小時尿蛋白定量會增加患者依從性。然而，在國內實際臨床工作中，很多風濕科醫師并沒有選擇這一方法，可能是認知不足，也可能是部分醫院尚未開展該項目。
（2）羥氯喹在狼瘡腎炎的治療地位進一步提高：持續的霉酚酸酯+羥氯喹治療可以顯著提高狼瘡腎炎的臨床應答率。
（3）活性維生素D對減少尿蛋白和降低狼瘡疾病活動度與其它免疫抑制劑具有協同作用。
（4） 6mg或以上的潑尼松會顯著增加器官損害的發生率至50%，且激素量越大，器官損害的發生率隨之增加，0-6mg/d 潑尼松，危險系數為1.16，6-12mg/d 危險系數為1.5，12-18mg/d 危險系數1.64，大于18mg每天的潑尼松用量則為2.51. 而且潑尼松本身會增加心血管事件的發生。
（5） 霉酚酸酯在狼瘡腎炎維持治療中優勢顯著：相較于靜脈環磷酰胺要更好，也更安全；相較于硫唑嘌呤，有研究顯示兩者相當，也有研究顯示要優于硫唑嘌呤。
（6） 霉酚酸酯作為狼瘡腎炎誘導緩解方案時，劑量要個體化：亞洲人群 2000mg/d，高加索人群 2000-3000mg/d，非裔美國人群 3000mg/d。
（7） 利妥昔單抗（美羅華）可顯著改善狼瘡患者補體水平、降低抗ds-DNA抗體水平，但對于狼瘡腎炎的改善療效并不確切，與安慰劑組相比，狼瘡腎炎的改善并無差異。
（8） 貝利木單抗序貫與利妥昔單抗治療狼瘡腎炎，有小樣本量研究證實有效，24周后，10/11的患者治療有反應。
（9） 鈣調蛋白抑制劑：相較于霉酚酸酯更有效（1.6倍），且顯著降低嚴重感染的發生率。繼環孢素和他克莫司后，另一個全新的鈣調蛋白抑制劑Voclosporin已進入II期臨床研究階段。
（10） 綜上，狼瘡腎炎的治療可能直接多靶點治療方案會更有獲益，生物制劑的治療究竟是單用還是聯合尚需進一步驗證，維生素D可能阻滯腎臟纖維化進展。
當然，Michelle Petri教授的講演內容遠不止上述這幾點，她對狼瘡既有治療策略進行了進一步優化，使其效益最大化，這對于絕大多數的風濕科醫師比較受用的部分，同時我們也應參與進去，積累更多屬于我們自己的經驗。
臨床實踐中，狼瘡腎炎患者接受上述規范的誘導緩解治療卻仍沒有達到緩解的患者并不在少數，合并感染的狼瘡患者治療更為棘手，會讓很多臨床醫師陷入困境。不過，在本次會議上，關于系統性紅斑狼瘡治療的另一個會議板塊給出了全新的治療思考，該部分內容直接將狼瘡的診治進展推到了最前沿：低劑量IL-2與系統性紅斑狼瘡。這部分內容邀請了來自法國的David教授，來自澳大利亞的Di Yu 教授和北京大學人民醫院的栗占國教授做了精彩的匯報。
David教授關于IL-2在SLE的研究成果先后在新英格蘭醫學雜志、Nature雜志等雜志發表，成為狼瘡治療的一個全新里程碑。Di Yu教授和栗占國教授是代表亞太區或東方國家在明確IL-2臨床效果的基礎上將IL-2治療SLE的機制進行了更深入的闡述，其成果也先后發表于Immunity和Nature Medicine雜志。
系統性紅斑狼瘡患者外周血調節性T細胞（Treg）顯著低于健康對照，IL-2其生物學功能之一是可以上調Treg，進而通過Treg的免疫調節作用，抑制B細胞分化為漿細胞，減少抗體的產生。David教授提到，除狼瘡之外，他們正在將低劑量IL-2應用于更多的風濕性疾病，比如類風濕關節炎、干燥綜合征等。Di Yu教授的報告中詳細闡述了，IL-2如何影響Tfh、Treg及漿細胞的分化等過程。最后，栗占國教授從這一研究的立題、到臨床驗證、再到機制探索整個過程進行了詳細匯報。該板塊其核心內容：
（1）低劑量IL-2起效迅速：可在1-2周內迅速改善皮疹、脫發等臨床癥狀，也迅速改善補體及尿蛋白水平；
（2）低劑量IL-2更為安全，不良反應較少：兩個團隊的現有臨床證據提示低劑量IL-2對于SLE患者，不增加感染風險，甚至對于存在感染的患者會有獲益；此外，其不良反應較少，主要為偶發的局部注射反應，極少部分患者會有低熱；
（3）低劑量IL-2可能在其它自身免疫病中有更廣泛的臨床適應癥：初步研究結果提示治療效果明顯，但需要大樣本量研究進一步驗證。
當然，低劑量IL-2在狼瘡治療中仍有需要解決的問題，比如治療的定位，誘導緩解還是維持；治療的時長，長期或是短時間內；其更詳盡的細胞免疫或體液免疫網絡機制等問題，這需要更多的風濕病學者、臨床醫師投入到其中，以推動IL-2研究的進一步深入。
系統性紅斑狼瘡的診斷已不再是難題，如何更好的控制狼瘡、達到迅速緩解、并持續維持緩解、進而改善遠期預后，對于廣大風濕科醫師仍任重而道遠。值得鼓舞的是，2018年的APLAR會議內容已然給我們帶來了全新的視角，更多的線索和更充分的信心繼續前行并尋找新的突破。
