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      鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers,CCB)在結(jié)構(gòu)上主要分為四類：(1)二氫吡啶類：常用有非洛地平、硝苯地平，左旋氨氯地平、氨氯地平、尼莫地平等。(2)地爾硫類：地爾硫等。(3)維拉帕米類：如緩釋維拉帕米、維拉帕米等。(4)氟桂嗪類：如氟桂利嗪等。
      CCB能阻止鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，引起心、腦、腎器官中血管平滑肌松弛，減輕各器官缺血所引起的細(xì)胞損害。近年來學(xué)者關(guān)注焦點(diǎn)是，降壓藥除降壓作用外，對靶器官如心、腦、腎的其他有益作用，如CCB在除了治療心肌缺血、心絞痛、動脈粥樣硬化、心力衰竭以及在神經(jīng)病學(xué)中應(yīng)用以外，許多學(xué)者在CCB對腎臟保護(hù)作用方面做了大量研究。雖然1962年Heidland等提出CCB有擴(kuò)張腎血管作用，但僅僅在最近十年才發(fā)現(xiàn)CCB對腎功能的有益影響。
      二氫吡啶類CCB可選擇性作用于入球小動脈電壓依賴性鈣通道，而有擴(kuò)張腎小球前血管作用，但出球小動脈細(xì)胞缺少鈣通道，故對出球小動脈緊張性的影響較少或無；地爾硫和維拉帕米對入球和出球小動脈都有影響。
      血壓升高時(shí)對腎組織結(jié)構(gòu)和功能有不良影響，但腎臟有自身調(diào)節(jié)機(jī)制，即當(dāng)血壓升高時(shí)，腎小球入球小動脈收縮，使腎小球減輕由于高血壓引起損傷。在動物實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)，自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)在血壓升高時(shí)，可通過入球小動脈收縮來維持腎小球內(nèi)壓穩(wěn)定。這種正常“自身調(diào)節(jié)”(auto-regulation)，隨高血壓病程演進(jìn)，腎功能減退(有效血漿流量ERPF/RBF比值降低，但GRF最初維持，使濾過分?jǐn)?shù)GFR/ERPF升高)，腎內(nèi)缺血漸嚴(yán)重，致使彈性小動脈增厚性硬化和主要累及入球小動脈玻璃樣變性硬化。如果腎功能損害 > 50%，腎微循環(huán)內(nèi)產(chǎn)生包括入球小動脈擴(kuò)張(而不是收縮—“自身調(diào)節(jié)”障礙)出現(xiàn)高灌注、高濾過、以及腎小球性高血壓，所謂“三高現(xiàn)象”，會極大的損傷腎小球細(xì)胞，使存余腎功能迅速減退。腎血流量在一定范圍內(nèi)保持相對恒定，這種現(xiàn)象稱為腎血流自身調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)機(jī)制目前有4種學(xué)說，即：
      (1)肌原性學(xué)說：腎血管平滑肌存在壓力感受器，當(dāng)腎灌注壓升高時(shí)，入球小動脈的平滑肌受到刺激，導(dǎo)致平滑肌收縮，使血管阻力相應(yīng)增加，維持腎血流量相對穩(wěn)定。當(dāng)腎灌注壓降低時(shí)，入球小動脈刺激相應(yīng)降低，導(dǎo)致平滑肌相應(yīng)張力變化。
      (2)血管活性因子：認(rèn)為腎血管內(nèi)壓力改變，可影響某些血管活性因子的釋放，如RAS系統(tǒng)、前列腺素系統(tǒng)等，近年來認(rèn)為，還可能是內(nèi)皮源性舒張因子及內(nèi)皮收縮因子等。
      (3)代謝性學(xué)說：當(dāng)血壓改變時(shí)局部供應(yīng)或代謝發(fā)生改變，其結(jié)果調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過率(GFR)，而調(diào)節(jié)是通過介質(zhì)來進(jìn)行的。
      (4)機(jī)械學(xué)說：當(dāng)動脈壓升高時(shí)，毛細(xì)血管灌流增多，組織液生成增加，使腎組織壓力進(jìn)一步增加，從而維持腎血流量相對恒定。
      CCB對高血壓病人腎臟保護(hù)作用
      在血壓正常者和原發(fā)性高血壓病人中，非洛地平、硝苯地平可增加腎臟灌注量和腎小球?yàn)V過率。
      研究發(fā)現(xiàn)，在輕、中度高血壓病人，短期使用非洛地平后患者的腎血流量升高；但長期治療時(shí)，由于腎臟自身具有的調(diào)節(jié)效應(yīng)，使腎血流量可回落到治療前水平。在重度高血壓病人，短期或長期應(yīng)用非洛地平都可以令病人產(chǎn)生有利效應(yīng)，包括腎血流量增加，腎小球?yàn)V過率不變，濾過分?jǐn)?shù)隨之下降等。
      CCB除降低血壓外，還有其它機(jī)制來保護(hù)腎臟：1腎增殖下降，尤其是腎小球基膜增殖下降。2腎功能不良時(shí)，殘余腎單位過度激活，會出現(xiàn)血流動力學(xué)改變，使腎小球毛細(xì)血管壓力升高、血管壁張力增加、腎小球毛細(xì)血管壁增厚，加重腎小球損傷，而CCB可使腎小球毛細(xì)血管張力降低，從而起到保護(hù)作用。3影響大分子通過腎小球系膜。在病理狀態(tài)下AT II增加，結(jié)果使腎小球系膜對大分子的攝取增加，結(jié)果堆積的大分子刺激局部產(chǎn)生炎癥，基膜細(xì)胞產(chǎn)生更多基質(zhì)，促成腎硬化；而CCB可降低大分子在腎小球系膜的堆積，延緩腎硬化。4改善尿毒癥患者腎鈣質(zhì)沉著。5減弱生長因子的促有絲分裂作用；血小板活化因子(PAF)和血小板衍化生長因子(PDGF)共同作用下促血小板聚集，使系膜細(xì)胞增殖、腎間質(zhì)纖維化和腎小球硬化；CCB能抑制生長因子，拮抗其促有絲分裂，減緩腎小球硬化。6減少Ca2 內(nèi)流。7減少氧自由基。8對抗縮血管物質(zhì)。
      CCB對糖尿病性腎病的腎保護(hù)作用
      糖尿病合并高血壓增加腎病變化，最終導(dǎo)致腎功能衰竭，胰島素依賴型或非胰島素依賴型糖尿病病人(IDDM或NIDDM)約有40%發(fā)展成糖尿病性腎病，糖尿病性腎病病人約有25%發(fā)展成終末期腎病。高血壓和糖尿病腎病關(guān)系復(fù)雜，互相促使病情惡化；而CCB可緩解腎小球前血管張力，阻止腎的增殖，減輕腎小球系膜堆積大分子，減輕各種生長因子有絲分裂。CCB可減少微量蛋白尿和保護(hù)腎功能。在一項(xiàng)1年隨機(jī)雙盲研究中，對IDDM腎病的高血壓病人用長效CCB比ACEI更延緩GFR的衰退，但兩組24h平均動脈壓幾乎相同，分別為(103±9) mmHg和(101±11)mmHg。而在另一項(xiàng)5年隨機(jī)開放試驗(yàn)研究中顯示，NIDDM腎病的高血壓病人用CCB 5年后，肌酐僅僅有小于10%的上升，而用交感神經(jīng)阻斷藥5年后肌酐上升50%以上。CCB有保護(hù)糖尿病性腎病患者的腎功能作用。
      CCB對非糖尿病性腎病的腎臟保護(hù)
      Siewert-Delle等采用隨機(jī)、雙盲比較方法進(jìn)行一項(xiàng)長達(dá)1年的臨床研究，受試者為高血壓病人伴有腎功能損害，患者在先服用β受體阻滯劑治療的基礎(chǔ)上加用非洛地平或雷米普利來控制血壓，舒張壓要控制在≤85mmHg；13例采用非洛地平緩釋片每天5～20 mg；15例采用雷米普利片每天2.5～10 mg。并與25名年齡相仿、血壓正常的男性比較。起初高血壓患者的血壓、腎血管阻力明顯偏高、腎小球?yàn)V過率和腎血流量都明顯偏低，經(jīng)非洛地平治療后血壓、腎血流動力學(xué)和腎小球?yàn)V過率均恢復(fù)正常，與正常人組的參數(shù)無差別。非洛地平組患者的血壓均降至≤85 mmHg，而雷米普利組患者僅有2/3血壓降至≤85 mmHg，并有些患者需加服噻嗪類利尿藥才能降至≤85 mmHg。提示非洛地平對非糖尿病性腎病的腎臟有保護(hù)作用。
      Zuccholli等作長期大型研究，在隨機(jī)分組前1年中非糖尿病性腎病患者采用了多種標(biāo)準(zhǔn)的降壓治療，包括使用β受體阻滯劑、速尿、氯壓定和肼屈嗪在內(nèi)的聯(lián)合用藥。隨后121例患者被隨機(jī)分成二組：卡托普利組和硝苯地平緩釋片組，療程為3年。結(jié)果顯示，兩組中非糖尿病性腎病患者腎功能衰竭的進(jìn)程都有明顯減緩，卡托普利與硝苯地平療效相同，結(jié)論顯示，CCB和ACEI都具有腎臟保護(hù)作用。
      CCB對預(yù)防和逆轉(zhuǎn)自發(fā)性高血壓大鼠腎硬化作用
      一氧化氮合酶抑制劑L-NAME可使自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)腎硬化，僅僅喂服L-NAME 3周的20～23周齡SHR，產(chǎn)生全身、腎臟、腎小球的血流動力學(xué)改變以及產(chǎn)生蛋白尿和腎小球硬化變化與普通喂食73周高齡SHR相同。
      用先進(jìn)微穿刺技術(shù)測定，19周齡SHR喂食L-NAME 3周，以后分別僅用非洛地平或非洛地平 依那普利喂食3周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，平均動脈壓和外周血管阻力明顯降低(P< 0.001)，腎微循環(huán)功能和重要結(jié)構(gòu)改善，而且病理性腎小球性腎硬化和腎小動脈損傷亦被改善(P< 0.05)，入球和出球小動脈阻力趨于正常，腎小球?yàn)V過率、腎血流量明顯改善，因此，單獨(dú)用非洛地平或非洛地平 依那普利不僅僅有預(yù)防，而且能逆轉(zhuǎn)L-NAME所致SHR的腎硬化。
      CCB對尸腎腎移植中急性腎功能衰竭的作用
      20年來，關(guān)于CCB對尸腎腎移植的作用引起學(xué)者們極大興趣。由于人類腎臟在溫缺血時(shí)間超過30～60分鐘后就會產(chǎn)生不可逆的損傷，因此，醫(yī)學(xué)界采用冷腎臟保存液可保存離體腎臟，使其處低溫狀態(tài)以降低組織的耗氧量，減輕腎損傷，既使如此，也有相當(dāng)一部分低溫保存的尸體腎在移植后發(fā)生了急性腎小管壞死。許多隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)，CCB能夠減少尸體腎腎移植后移植腎功能衰竭的發(fā)生率。其中非洛地平、硝苯地平、地爾硫、維拉帕米均相當(dāng)有效。研究方法包括腎移植中直接經(jīng)腎動脈給藥、術(shù)前和(或)術(shù)后口服或靜脈給藥。
      Nyberg等進(jìn)行一項(xiàng)研究，比較在腎移植前和腎移植后使用非洛地平和不用任何CCB受者的早期移植腎功能狀態(tài)。結(jié)果顯示，(1)非洛地平組22例患者中18例的移植腎立即顯現(xiàn)了功能，表現(xiàn)為血清肌酐水平下降；而對照組38例中僅有20例的移植腎立即顯現(xiàn)了功能(P < 0.05)。(2)術(shù)后第7天非洛地平組血清肌酐為170 μmol/L，明顯低于對照組的296 μmol/L(P < 0.05)。(3)非洛地平組手術(shù)后需透析的病人僅1例，而對照組有12例(P < 0.05)。
      CCB對抗環(huán)孢素A的急性腎毒性作用
      環(huán)孢素A(CsA)是器官移植中最常用的免疫抑制劑，但該藥的腎毒性是其嚴(yán)重副作用，CsA的使用可誘發(fā)腎血管收縮，降低腎血流量、腎小球?yàn)V過率、減少尿鈉排泄，引起血壓升高；而CCB具有有效地降低腎移植后高血壓，降低周圍血管和腎血管阻力，增加尿鈉排出，使腎小球?yàn)V過率(GFR)和有效腎血漿流量(ERPF)升高。臨床和實(shí)驗(yàn)研究顯示，CCB對腎臟的所有有益作用幾乎均與CsA對腎臟副作用相對應(yīng)。我們發(fā)現(xiàn)，二氫吡啶類CCB治療腎移植后高血壓病人收縮壓、舒張壓、平均血壓下降非常明顯(P< 0.01)，而且內(nèi)生肌酐清除率上升和血肌酐下降(P< 0.05)，因此有理由認(rèn)為，CCB可減輕CsA的腎毒性。國外報(bào)道，地爾硫可提高血中CsA濃度，從而減少患者口服CsA劑量。但我們觀察，二氫吡啶類CCB口服后血漿中CsA濃度并沒有提高(P< 0.05)，這可能與地爾硫與二氫吡啶類CCB在體內(nèi)作用機(jī)制不同有關(guān)。(唐樹德)