本文來源：魏文斌，王倩. 重視年齡相關性黃斑變性的綜合治療[J]. 中國醫學前沿雜志(電子版), 2014, 6(8): 1-4.作者及單位：魏文斌，王倩（首都醫科大學附屬北京同仁醫院 北京同仁眼科中心 北京市眼科學與眼視光學重點實驗室，北京 100730）PDF下載鏈接：http://www.yixueqianyan.cn/CN/Y2014/V6/I8/1
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年齡相關性黃斑變性（AMD）是一種晚發的、受多種因素影響的神經變性疾病。AMD以原發的進行性黃斑部光感受器 - 視網膜色素上皮復合體變性為特點，最終導致不可逆的中心視力下降 [1]。在發達國家，AMD是引起50歲以上中老年人視力喪失的主要原因，它影響了近10%年齡＞65歲及25%年齡＞75歲的老年人[2]。除了年齡、基因易感性，還有許多危險因素可影響 AMD的發病率，如吸煙，AMD家族史[3]，高血壓，心血管疾病，卒中和糖尿病等全身性疾病 [4,5]。早期AMD主要表現為視網膜色素改變和Drusen的形成，發展到晚期，新生血管性AMD會引起新生血管形成及出血、滲出，而非新生血管性AMD則引起黃斑萎縮。二者都會嚴重影響患者的中心視力，甚至引起失明[6]。目前，新生血管性AMD的治療主要依賴于抗 - 血管內皮細胞生長因子（VEGF）藥物，而非新生血管性AMD患者僅能使用抗氧化劑等藥物，以期延緩疾病進展。
鋅劑作為抗氧化酶的組成成分在AMD的預防中發揮一定作用[4]。在受AMD影響的視網膜區域，鋅的含量相對較高，并且隨著年齡的增長，視網膜鋅的含量逐漸降低。而視網膜氧化損傷在AMD的發病過程中可能發揮一定作用[7]。因此，鋅劑和抗氧化劑在AMD預防中的作用受到很多研究者的關注。
無論在早期、中期或晚期AMD患者中，單獨服用鋅劑或抗氧化劑（維生素 C、維生素E或β-胡蘿卜素）均不能明顯降低視力喪失的風險，但同時服用鋅劑和抗氧化劑可以使風險下降。此外，單獨服用鋅劑或同時服用鋅劑和抗氧化劑都可以降低患者發展為晚期AMD的風險[8]。低劑量鋅劑或高劑量鋅劑在降低發展為晚期AMD的風險方面并無顯著差異[9]。目前已有商品化的抗氧化劑、鋅劑復合制劑，但多數制劑中不含β-胡蘿卜素，這可能是因為在肺癌易患人群中（如吸煙者）服用 β-胡蘿卜素可引起肺癌發病率的增高[10]。此外，與口服鋅劑及抗氧化劑相比，同時服用葉黃素、玉米黃素和ω-3長鏈多不飽和脂肪酸并不能降低患者發展為晚期 AMD 的風險。但是，對于飲食中缺少葉黃素和玉米黃素的患者來說，適量補充此類營養物質對患者有益 [9]。服藥的同時，眼科醫師需注意患者是否能夠耐受長期用藥，更需警惕大劑量服用可能帶來的不良反應。
2 新生血管性AMD的治療
新生血管性 AMD，也稱為濕性或滲出性AMD，以脈絡膜新生血管（CNV）形成為特點，常引起病理性血管增生和滲出而導致嚴重的中心視力下降[10]。與非新生血管性 AMD 不同，目前有些方法可以治療新生血管性AMD。
2.1 激光光凝與光動力治療（PDT）
早期治療新生血管性 AMD 使用的方法為激光光凝，雖然對中心凹外 CNV 進行激光光凝可以減慢視力喪失的進展速度，但卻有較高的 CNV 復發率 [11]。另一種治療方法是 PDT，與激光光凝相似，PDT 也能減慢視力喪失的進展速度，但 CNV 復發率高 [12,13]。
2.2 抗 -VEGF 藥物
VEGF 可以刺激動脈、靜脈系統的血管內皮細胞生長。VEGF 通過促進血管發生，在 CNV 形成早期發揮作用 [14]。此外，VEGF可改變血管的通透性，導致液體、蛋白及循環細胞滲出，導致視網膜結構被破壞 [14]。盡管還有其他生長因子可誘導新生血管形成，但只有 VEGF 是在生理性和病理性血管發生方面發揮有效且基礎的作用，因此，VEGF 相關生物化學通路是目前研發新藥的重點目標 [14]。
2.2.1 雷珠單抗與貝伐單抗
目前，治療新生血管性 AMD 的主流方法是玻璃體腔內注射抗 -VEGF藥物。最常用的抗 -VEGF 藥物包括雷珠單抗和貝伐單抗。雷珠單抗是一種能夠與所有種類具有活性的 VEGF-A 結合的重組抗體片段，而貝伐單抗是一種完整的重組單克隆抗體，可以與所有有活性的VEGF 亞型結合。二者均通過阻斷細胞外 VEGF 的作用而減少血管增生、阻止新生血管形成及血管滲漏來保護正常視網膜結構 [15-17]。2006 年，美國食品和藥物管理局（FDA）正式批準雷珠單抗用于新生血管性 AMD。Ⅲ期臨床試驗證實在不同發病階段，每月進行不同劑量的玻璃體腔內雷珠單抗注射，都會為患者帶來益處 [18]。
盡管貝伐單抗治療新生血管性 AMD 是超適應證使用，但與雷珠單抗相比，美國 60% 的眼科醫師更傾向于使用貝伐單抗，因為在美國它的價格只有雷珠單抗的 1/39，且療效與雷珠單抗相似 [19]，但是貝伐單抗可能引起更多的全身不良反應 [16,17,20,21]。
單次玻璃體腔內注射貝伐單抗或雷珠單抗后，藥物發揮作用的時間為 4 ～ 6 周 [14]。如果治療頻率降低，藥物療效也會降低，因此為了維持視力，需每個月都進行玻璃體腔內注射。這不僅給患者帶來巨大的經濟負擔，更增加了治療風險及患者身體、心理上的不適感。因此，目前推薦前 3 個月連續注射，之后根據患者病情及光學相干斷層掃描（OCT）等檢查結果決定是否需要繼續用藥。
2.2.2 阿柏西普眼科溶液
2011年，FDA批準將阿柏西普眼科溶液應用于由新生血管性 AMD 引起的中心凹下 CNV 的治療。它是一種能與 VEGF 受體 1、VEGF 受體 2、VEGF-A、VEGF-B 和胎盤生長因子結合的融合蛋白。與雷珠單抗及貝伐單抗相比，它與 VEGF 之間有更高的親和性，這可能使阿柏西普眼科溶液能夠發揮更好的療效，并且在玻璃體中的半衰期更長。阿柏西普的出現，使得AMD 治療中玻璃體腔內注射間隔延長成為可能。目前推薦前 3 個月每月玻璃體腔內注射 1 次阿柏西普眼科溶液，之后每 2 個月注射 1 次。這種治療方法與每月注射 1 次雷珠單抗相比，在提高視力方面的作用相似，并且不良反應亦無明顯增多 [22]。阿柏西普的出現，可以延長患者給藥間期，減少玻璃體腔內注射次數及并發癥的發生，并能減輕患者的經濟負擔。
新藥的出現，必定使一部分既往使用雷珠單抗或貝伐單抗的患者更改用藥方案。最近，有一些針對更換為阿柏西普后患者視力變化的研究受到眼科醫師的關注。當使用雷珠單抗或貝伐單抗的患者改用阿柏西普后，與不換藥的患者相比，視力預后無明顯差異，視網膜解剖結構異常也有所減輕或保持不變。但是，阿柏西普的平均給藥間期為 7 周，比雷珠單抗或貝伐單抗 4 ～ 6 周的給藥間隔更長，并且用藥期間無嚴重不良事件發生 [23,24]。
2.3 其他藥物
為了使抗 -VEGF 藥物發揮作用，最好在疾病早期，即瘢痕形成以前用藥，這在一定程度上限制了抗 -VEGF 藥物的應用。一種處于Ⅲ期臨床試驗階段的新藥——Fovista 有可能解決這一問題 [25]。該藥能夠阻止血小板源生長因子與血管周細胞受體結合，從而使血管周細胞從異常新生血管上脫落。失去了血管周細胞保護的內皮細胞極易受抗 -VEGF 藥物的影響。因為 Fovista 這種特殊的血管周細胞作用，使該藥既能作用于未成熟血管，又能作用于疾病稍晚期較成熟的血管 [25]。目前，Ⅱ期臨床試驗研究已經證實，應用雷珠單抗聯合 1.5mg Fovista 治療后，患者在標準視力表檢查中視力提高 10.6 個字母，而只接受雷珠單抗治療的患者視力僅提高 6.5 個字母 [25]。
另一種處于臨床試驗階段的新藥——DARPin，是一種利用生物工程技術合成的錨定重復序列蛋白，可以特異且高效地與目標蛋白（即 VEGF）結合，發揮藥效。Ⅱ期臨床試驗結果顯示 DARPin 的給藥間隔可能長于雷珠單抗 [25]。
目前，尚無治療方法可以逆轉 AMD 引起的視功能損害，現在應用于臨床的治療方案費用較高，有可能引起一些并發癥，并且只是對癥治療，而非對因治療。因此，近年來基于視網膜、虹膜色素上皮細胞和干細胞的細胞學治療方法受到人們的關注。此外，應用組織工程學設計制造的 Bruch 膜模擬支架也正處于研究階段 [26]。上述兩種方法的出現都是針對病因，預防或治愈 AMD。
非新生血管性 AMD，也稱為地圖樣萎縮、干性或非滲出性 AMD，其特點是不連續的區域性視網膜色素上皮缺失，伴相應部位光感受器細胞的喪失 [10]。
目前，非新生血管性 AMD 尚無有效治療方法 [13]。異體視網膜色素上皮（RPE）細胞移植后不能形成功能穩定的單層 RPE 細胞層，而自體 RPE 細胞視網膜下間隙移植后，細胞成活率過低，這兩種方法均不能達到治療效果 [27,28]。口服抗氧化劑和鋅復合制劑可以減慢新生血管性 AMD 的進展速度 [7]，但需注意患者長時間服用的耐受性及大劑量服用后可能帶來的不良反應。另外，尚有一些處于研究階段的藥物，將來在治療非新生血管性 AMD 方面可能發揮一定作用，如睫狀神經營養因子，作為一種可防止光感受器細胞變性的神經保護因子，可使非新生血管性AMD患者視力維持不變 [25]。另一些藥物，如醋酸格拉替雷，可能通過減少毒性副產物的積累而發揮作用 [25]。視覺周期調制劑可以降低視桿細胞活性及視錐細胞代謝負荷，并且能夠減少毒性熒光素和脂褐素的沉積，應用于 AMD，可能能夠阻止光感受器細胞和 RPE 的喪失 [25]。
首先，中老年人應從改變生活習慣做起，預防AMD的發生。戒煙、控制體重可以預防 AMD 的發生或延緩AMD的進展 [29]。非新生血管性AMD患者，可以適量補充抗氧化劑、鋅劑、葉黃素和玉米黃素，以減慢發展為晚期AMD的速度。而新生血管性AMD患者同樣可以適量補充上述營養物質，并且當出現活動性脈絡膜新生血管相關癥狀，如視網膜水腫、出血等癥狀時，推薦使用玻璃體腔內注射抗-VEGF藥物。當AMD患者發生息肉狀脈絡膜血管病變時，如并發嚴重水腫或中心凹下出血，也推薦使用抗-VEGF藥物。而中心凹外的CNV 或息肉樣脈絡膜血管病變也可使用激光光凝或 PDT 治療。
盡管目前存在一些治療 AMD 的方法，但是各種方法均有不足之處，如激光光凝和 PDT 可以減慢 AMD 視功能損害速度，但 CNV 復發率高；抗 -VEGF 雖然能明顯改善癥狀，消退新生血管，但價格昂貴，給藥間隔短。AMD 治療方法的發展為該病的治療提供了新的選擇，同時我們應該熟悉各種治療方法的優缺點，為患者制訂個性化的治療方案，以期獲得更好的治療效果。
參考文獻（略）
