編者按：臨床實踐中，冠心病合并2型糖尿病（T2DM）的情況十分常見。這類患者在選擇治療藥物時，應(yīng)注意心血管安全性，優(yōu)先考慮具有心血管獲益證據(jù)的降糖藥。近年來，相繼發(fā)表的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑的心血管結(jié)局研究（CVOT）揭示了這類降糖新藥具有明確的心血管獲益，并受到眾多國內(nèi)外權(quán)威指南的推薦，成為冠心病合并糖尿病患者治療的“心”武器。本文特邀著名專家董建增教授為我們解析這一“心”武器。
任重道遠(yuǎn)：心血管疾病負(fù)擔(dān)和MACE重要性
世界范圍內(nèi)，心血管疾病（CVD）“大肆虐”。2017年全球疾病負(fù)擔(dān)報告[1]顯示，慢病致全球七成人死亡。其中，心腦血管疾病居首位，造成全球死亡人數(shù)高達(dá)1760萬。2017年中國心血管病報告[2]顯示，中國心腦血管病患病率處于持續(xù)上升階段，推算CVD現(xiàn)患人數(shù)達(dá)2.9億。歐洲心臟調(diào)查[3]和中國心臟調(diào)查[4]均表明，CVD與糖尿病常相伴存在，約50%以上的CVD患者合并糖尿病。一項對102項前瞻性研究近70萬人的數(shù)據(jù)薈萃分析[5]顯示，糖尿病患者的CVD死亡風(fēng)險是不合并糖尿病患者的2倍。另有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與CVD并存，相當(dāng)于雙倍的壽命損失[6]。
自2008年起，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）出臺指導(dǎo)原則[7]，要求所有T2DM治療藥物均需評估心血管安全性，研究終點(diǎn)必須包括心血管死亡、心肌梗死和卒中，即3點(diǎn)主要心血管不良事件（MACE）。3點(diǎn)MACE是心血管研究中常用的主要復(fù)合終點(diǎn)[8]。經(jīng)典的3點(diǎn)MACE定義為心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的復(fù)合終點(diǎn)[9]。2014年一項研究[10]發(fā)現(xiàn)，從患者角度出發(fā)，3點(diǎn)MACE組分的重要性高于其他組分如冠狀動脈血運(yùn)重建、心絞痛住院等。隨后揭曉的一系列CVOT研究統(tǒng)一使用3點(diǎn)MACE作為主要復(fù)合終點(diǎn)（圖1）[11-14]。Marx N等人指出，3點(diǎn)MACE的主要結(jié)果在統(tǒng)計效率、操作復(fù)雜性、每個組成部分結(jié)果的診斷精確性等方面，可能比含有其他終點(diǎn)的4點(diǎn)MACE具有更好的平衡性[11]。
圖1. 一系列CVOT研究統(tǒng)一使用3點(diǎn)MACE作為主要復(fù)合終點(diǎn)
柳暗花明：新型降糖藥為心血管治療領(lǐng)域帶來“新希冀”
UKPDS研究[15]發(fā)現(xiàn)，HbA1c>7.0%與大血管及微血管并發(fā)癥風(fēng)險顯著升高相關(guān)，而降低HbA1c可顯著減少CVD發(fā)生風(fēng)險，使心衰、全因死亡、心肌梗死和卒中分別下降16%、14%、14%和12%。然而，部分降糖藥物帶來低血糖及體重增加等副作用，給患者帶來心血管風(fēng)險。比如，ACCORD研究中觀察到，相比標(biāo)準(zhǔn)治療組，強(qiáng)化治療組患者中低血糖、體重增加等副作用發(fā)生風(fēng)險明顯升高。普遍認(rèn)為，這是造成ACCORD研究全因死亡風(fēng)險增加的可能原因之一[16]。
2018年Circulation雜志發(fā)文[17]指出，我們需要重新思考糖尿病對CVD的影響，除了關(guān)注能量代謝機(jī)制，還應(yīng)考慮血液動力學(xué)機(jī)制，即容量狀態(tài)/血液動力學(xué)和腎小球應(yīng)激增加對心衰和腎臟疾病的影響。T2DM患者能量過剩可導(dǎo)致多種高危風(fēng)險因素，如血糖升高、低血糖風(fēng)險增加、體重增加、血壓升高，進(jìn)而增加心血管風(fēng)險。因此，CVD合并糖尿病患者的血糖管理，需要兼顧有效控糖和低血糖風(fēng)險的平衡、心血管和心衰風(fēng)險因素的管理、以及循證醫(yī)學(xué)證實的心血管獲益（包括3點(diǎn)MACE和心衰）。而DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動劑和SGLT2抑制劑等新型降糖藥的出現(xiàn)，逐漸能夠滿足CVD合并T2DM患者的血糖管理需求（表1）。
表1. 新型降糖藥逐漸能夠滿足CVD合并T2DM患者的血糖管理需求
降糖“心”策：SGLT2抑制劑是冠心病合并糖尿病患者的“心”武器
2017年，JACC上發(fā)表的一篇文章[18]就提出糖尿病和CVD治療的新模式，推薦CVD患者應(yīng)常規(guī)檢測HbA1c，T2DM患者也應(yīng)篩查CVD。若無禁忌證，應(yīng)考慮使用具有心血管獲益證據(jù)的SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑治療。2018年美國心血管病學(xué)學(xué)會（ACC）首份共識[19]推薦，糖尿病合并ASCVD的成人患者應(yīng)使用SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑以期得到最優(yōu)治療。共識指出，有證據(jù)表明，SGLT2抑制劑卡格列凈和恩格列凈可改善糖尿病患者心血管結(jié)局。2019年美國糖尿病協(xié)會（ADA）指南[20]推薦，在以ASCVD、心衰和慢性腎病為主的患者中，優(yōu)先考慮已證實具有心血管獲益的SGLT2抑制劑，包括卡格列凈和恩格列凈。
自2015年起，SGLT2抑制劑有3項CVOT研究相繼完成，包括恩格列凈的EMPA-REG OUTCOME研究[21]、卡格列凈的CANVAS研究[22]和達(dá)格列凈的DECLARE-TIMI 58研究[13]，均證實這類藥物可顯著降低T2DM患者的心血管風(fēng)險。當(dāng)然，研究結(jié)果同中有異。與安慰劑相比，在總體人群中，恩格列凈和卡格列凈均顯著降低MACE風(fēng)險達(dá)14%；對合并CVD的患者進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，卡格列凈顯著降低MACE風(fēng)險達(dá)18%，恩格列凈降低MACE風(fēng)險仍為14%；無論在總體人群還是合并CVD的人群中，達(dá)格列凈在降低MACE風(fēng)險方面均未達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異。對3項CVOT研究的3點(diǎn)MACE組分分析可見，CANVAS研究中的心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中均呈下降趨勢，共同驅(qū)動了MACE風(fēng)險的下降，而另2項CVOT研究中均有某一組分呈升高趨勢（圖2）。基于此，卡格列凈成為全球首個獲批MACE說明書適應(yīng)癥的口服降糖藥，可用于T2DM患者的CVD一級和二級預(yù)防（圖3）。
圖2. CANVAS研究：卡格列凈3點(diǎn)MACE組分顯示一致性
圖3. 卡格列凈成為全球首個獲批MACE說明書適應(yīng)癥的口服降糖藥，可用于T2DM患者的CVD一級和二級預(yù)防
另有多項研究表明，卡格列凈在降糖的同時有效改善心血管風(fēng)險因素，如降低體重和血壓[22-26]。EASEL研究[27]在真實世界中探討SGLT2抑制劑在合并CVD的T2DM患者中二級預(yù)防的作用，卡格列凈使用占比高達(dá)58.1%。結(jié)果顯示，與非SGLT2抑制劑相比，SGLT2抑制劑治療組MACE風(fēng)險下降33%。卡格列凈減入促排、降糖減重、心腎皆怡的特點(diǎn)，使之符合CVD合并糖尿病患者的血糖管理需求。
結(jié)語
全球CVD負(fù)擔(dān)嚴(yán)重，CVD合并糖尿病會增加患者死亡風(fēng)險。MACE是CVOT研究常用的評估指標(biāo)，對評估降糖藥物的心血管獲益具有重要意義。部分傳統(tǒng)藥物在降糖的同時會增加體重和低血糖風(fēng)險，導(dǎo)致心血管風(fēng)險增加。而部分GLP-1受體激動劑和SGLT2抑制劑有MACE獲益，能夠滿足CVD合并糖尿病患者的治療需求。SGLT2抑制劑是首個證實具有心血管獲益的降糖藥。其中，卡格列凈心血管獲益更全面，涵蓋人群更廣泛，在CVD的一級和二級預(yù)防方面均有益。
參考文獻(xiàn)
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