近日，mRNA“三巨頭”之一的 BioNTech 和 Regeneron（再生元）宣布達成戰略合作計劃，雙方將用 mRNA 癌癥疫苗 “BNT111 FixVac” 與免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, 以下簡稱 ICIs）Libtayo(cemiplimab)聯合用藥，治療黑色素瘤。這是 BioNTech 繼與羅氏、賽諾菲展開 mRNA 免疫療法藥物聯用之后的又一動作。
Moderna 和 CureVac 在近些年也展開了同樣的布局，除了新冠疫苗之外，為何 “巨頭” 都在試水 mRNA 癌癥疫苗與 ICIs 聯用？聯用的進展及效果如何？
（來源：AP）
“將 mRNA 癌癥疫苗和 PD-1 聯用是一種常規策略”
黑色素瘤是臨床上常見的高度惡性皮膚腫瘤，也是發病率增長最快的惡性腫瘤之一，易轉移，50% ～80% 的晚期黑色素瘤患者會發生肝轉移，8%～46% 的黑色素瘤患者會發生腦轉移。其死亡率占皮膚惡性腫瘤第一位，發生轉移的晚期黑色素瘤中位生存時間僅為 8～9 個月，5 年生存率不足 5%，由此，黑色素瘤被稱為“癌中之王”。
九年前獲批的第一款檢查點抑制劑被認為是對于黑色素瘤等癌癥的革命性療法，隨后多款 ICIs 產品已被批準用于黑色素瘤、腎癌、頭頸癌、膀胱癌等多種腫瘤的臨床治療，在肺癌治療中更是取得突破性進展。但由于腫瘤的異質性及腫瘤微環境的復雜性，ICIs 單藥在非選擇患者中有效率偏低，這讓聯合療法成為目前探索的熱點，借助手術、化療、放療、靶向治療等治療手段與免疫治療產生的協同作用，可有效提高 ICIs 的作用效果。但響應率低下、耐藥性等問題仍未得到顯見的解決。
倫敦皇家馬斯登醫院的腫瘤學家 James Larkin 曾說："黑色素瘤是對檢查點抑制劑最敏感的一種癌癥。" 但沒人知道原因。一些患者對檢查點抑制劑反應良好，但另一些患者則完全沒有反應，原因尚不清楚。
圖 | 黑色素瘤（來源：Wikipedia）
BioNTech 與再生元的合作，其策略就是將 ICIs 的聯合 “對象” 換成了 mRNA 疫苗。背后的邏輯是讓 mRNA 產生特定腫瘤表面 MHC 提呈短肽抗原（新抗原），提高體內相應的抗氧濃度，進一步激發人體內的免疫響應。換句話說，就是借此方式讓患者體內產生更多的 T 細胞，提高免疫療法的作用效率。
在癌癥治療過程中，免疫治療能夠增強或恢復體內的 T 細胞功能。在大多數腫瘤病人體內，存在某些特異性 T 細胞，它們能夠識別癌細胞表面 MHC 提呈的短肽抗原。這種能夠誘發特異性 T 細胞從而清除癌細胞的短肽抗原，在正常組織中是不存在的，因而稱為腫瘤特異性抗原或新抗原(Neoantigens)。新抗原的產生大多數是由癌細胞 DNA 復制過程中的錯誤造成的，也有部分是因為病毒、射線和化學物質等環境因素誘發導致的。
就在幾天前，BioNTech 在 Nature 公布了其 FixVac 癌癥疫苗計劃中 BNT111 的 I 期中期數據，題為“An RNA vaccine drives immunity in checkpoint-inhibitor-treated melanoma”，該論文部分證實了 BNT111 作為一種單一療法、與檢查點抑制劑聯合應用，對先前接受過檢查點阻斷療法的晚期黑色素瘤患者具有抗腫瘤活性。BNT111 是 BioNTech 龐大開發管線中 5 種臨床階段 FixVac 候選產品中推進最快的，這是一種針對黑色素瘤患者腫瘤中經常表達的 4 種抗原（NY-ESO-1、MAGE-A3、酪氨酸酶、TPTE）的 mRNA 癌癥免疫療法。
圖 | “An RNA vaccine drives immunity in checkpoint-inhibitor-treated melanoma”論文截圖（來源：Nature）
在此次宣布的與再生元的合作中，雙方計劃針對 PD-1 的響應率、耐藥性即復發性高等問題，在晚期黑素瘤的二線治療方案中進行隨機 II 期試驗，預計在今年第三季度披露更多細節并在第四季度開始試驗。
“一般的癌癥疫苗都需要和 PD-1 抑制劑等 ICIs 聯合使用，因為它可以提供免疫激活的腫瘤微環境。目前，將 mRNA 癌癥疫苗和 ICIs 聯用是一種常規策略。”國內 mRNA 研發公司深信生物創始人李林鮮告訴生輝。
癌癥疫苗大致可分為預防性和治療性疫苗。宮頸癌疫苗就是大家熟知的預防性疫苗，可以有效預防腫瘤的發生。治療性疫苗則是通過分析出腫瘤細胞的抗原，“教育”免疫系統將腫瘤細胞識別為需要消除的“侵略者”，從而特異性地消除癌細胞，且不傷害正常的細胞。BioNTech 研發的 mRNA 癌癥疫苗屬于個體化癌癥疫苗中的一種，個體化癌癥疫苗是指為單個病人量身定做的治療性疫苗。
“用疫苗治療癌癥”這一理念并非新鮮概念，早在 100 多年前，人們就意識到體細胞的基因突變會影響蛋白序列，蛋白序列的改變則會帶來新的抗原表位，進而帶來新的免疫原性。2010 年 FDA 批準了 Sipuleucel-T (Provence, Dendreon Corporation)作為治療前列腺癌的首個疫苗，但并未引起臨床上的廣泛關注。
近年來，隨著國際巨頭藥企的大量資金投入、下一代測序（NGS）等技術的普及、腫瘤突變堿基的精準鑒別，以及腫瘤抗原的快速制備，為個體化癌癥疫苗的臨床試驗提供了良好的前提。在此基礎上，個體化癌癥疫苗在腫瘤治療中不斷涌現出來令人振奮的消息。2017 年 7 月，Nature 同時報道了兩組科學家釆用個體化癌癥疫苗治療黑色素瘤的成功經驗，其中就包括 BioNTech 公司的 CEO Ugur Sahin 教授主導的研究。這兩組臨床試驗雖然樣本量小，無對照組，但是結果表明針對個體腫瘤抗原設計的多肽或 RNA 疫苗，均能誘發患者體內特異的殺傷性淋巴細胞，為癌癥個體化精準治療帶來了一種新的嘗試。
圖 | BioNTech 公司的 CEO Ugur Sahin 教授（來源：BioNTech）
“ICIs+mRNA”，對于 ICIs 而言實屬常規操作，不過對于 BioNTech 而言卻意義重大，從國內外 mRNA 公司積極布局與 ICIs 聯用就可見一斑。
國內外 mRNA 公司紛紛布局
國外 mRNA 抗腫瘤療法進展最快的是 Moderna 和 BioNTech，雙方勢均力敵，均有研究管線進入臨床 II 期研究階段，CureVec 的 mRNA 抗腫瘤布局進展較慢，最快的管線 CV9202 進入臨床 I 期。
相比國際 mRNA 三巨頭，國內進度稍顯緩慢。
根據披露的管線，斯微生物進展最快，基于 mRNA 的個性化腫瘤疫苗進入臨床申報階段。斯微生物成立于 2016 年，由美國 MD Anderson 腫瘤中心的海歸博士團隊建立，公司擁有 mRNA 合成平臺 IVT-mRNA 以及 LPP 納米遞送平臺。
國內另外一家 mRNA 腫瘤疫苗企業是美諾恒康，其 mRNA 腫瘤疫苗管線暫未披露，但是該公司表示 mRNA 疫苗在臨床前動物實驗中已取得良好的抑瘤作用。美諾恒康成立于 2013 年，以外包服務起家，后入局腫瘤疫苗領域，著手研發 mRNA 腫瘤疫苗。
（來源：生輝根據公開資料整理）
“檢查點抑制劑和其他免疫腫瘤療法正在繼續革新我們治療癌癥的方式。” Sarah Cannon 研究所臨床運營總裁兼首席醫學官 Howard A. Burris 這樣說道。
前文提到，BioNTech 與再生元的合作并非 BioNTech 的首次動作。此前，BioNTech 分別與羅氏、賽諾菲達成在抗腫瘤領域的聯用方案。在 2016 年，BioNTech 與羅氏合作進行 BNT122 與 pembrolizumab 聯合使用治療局部晚期或轉移性實體瘤 I 期試驗，目前已經進入臨床 II 期研究階段；2015 年還曾與賽諾菲牽手，包括開發 mRNA 混合物免疫療法與 ICIs 聯用治療包括黑色素瘤在內的實體瘤臨床研究。
CureVac 也有一番動作。早在 2014 年，CureVac 與勃林格殷格翰達成全球合作，雙方共同開展了 mRNA 抗腫瘤疫苗 CV9202 與阿法替尼聯合治療非小細胞肺癌效果的 I 期試驗；2017 年，CureVac 獲得歐洲專利局對于其 “將 mRNA 疫苗與 PD-1 檢查點抑制劑結合使用” 的一項專利批準認證。對此，CureVac 首席公司官 Franz-Werner Haas 博士稱：“我們堅信將基于 mRNA 的疫苗與 PD-1 檢查點抑制劑結合使用具有巨大潛力，可用于治療多種癌癥和傳染病。PD-1 抗體療法已成為多種癌癥適應癥中的護理標準，并且目前公認聯合療法是開發 mRNA 癌癥疫苗的最佳方法。”
2017 年，Moderna 與默克牽手，評估 mRNA-4157 與 Keytruda 聯用治療實體瘤的效果，mRNA-4157 在 Moderna 抗腫瘤療法中進展最快。2019 年 ASCO 年會上雙方公布了 I 期臨床試驗結果，研究顯示在 20 名接受聯合治療的患者中，6 名患者臨床癥狀得以緩解。
斯微生物在聯用策略上與 Moderna 的瘤內免疫療法相似，其瘤內 mRNA 藥物主要是通過 mRNA 技術編碼免疫激活分子，結合 ICIs，激活腫瘤免疫微環境，對 “冷” 腫瘤發揮治療作用。
將 mRNA 疫苗與 ICIs 聯用抗腫瘤已經屢見不鮮，那么聯用效果究竟如何？
在 2020 年 6 月召開的 AACR 虛擬年會上，研究人員指出，根據早期臨床數據，個性化的癌癥疫苗與免疫治療藥物聯用，會觸發免疫系統對癌細胞產生的特異性反應。在一項由英國癌癥研究院和皇家馬斯登 NHS 信托基金會主導的研究中，研究人員測試了腫瘤 mRNA 疫苗 RO7198457 與 atezolizumab 聯用的情況，受試人員包括超過 140 名患者。從大會公布的數據可以看出，通過聯合使用個性化抗腫瘤疫苗與 ICIs，絕大多數患者中都產生了腫瘤特異免疫反應，患者總體耐受性比較好。雖然總體臨床反應率比較低, 但這可能是因為在研究中，許多接受治療的患者患有晚期疾病，并且之前接受過很多治療。
生輝聯系了法國艾克斯 - 馬賽大學（Aix-Marseille Université）的癌癥藥物動力學教授 Joseph Ciccolini，他表示：“從藥代動力學角度看，其他療法與 ICIs 聯合用藥的瓶頸在于劑量和前后順序方面缺乏理論基礎。聯合療法應該建立在大量的計算機建模的基礎上來確定最佳的聯合用藥模式，但大多數實驗室都很匆忙并且根據經驗主義的方式來做”。
北卡羅來納大學教堂山分校埃什爾曼藥學院的特聘教授 Leaf Huang?則告訴生輝：“暫時無法做出響應率差異的判斷，對于此事將不予置評”。
聯用策略雖然屬于“常規操作”，背后的機理也不盡相同，但相比于現階段常用的放化療、溶瘤病毒與 ICIs 聯用等策略，mRNA 癌癥疫苗的加入再次壯大了“聯用家族”。未來，隨著更多臨床試驗結果被披露，我們或許更能評估 mRNA 癌癥疫苗和 ICIs 聯用的效果。
參考：
https://www.firstwordpharma.com/node/1734810
https://www.biospace.com/article/regeneron-partners-with-biontech-on-immunotherapy-combo-for-melanoma/?keywords=biontech
https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/biontech-announces-strategic-collaboration-regeneron-advance
https://www.cbinsights.com/research/report/what-are-neoantigen-vaccines-personalized-cancer-treatment/
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