乙肝HBV感染的自然史一般可人為劃分為4個期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低(非)復制期和再活動期。根據2015年的慢性乙型肝炎防治指南中提到抗病毒治療的適應證：主要根據血清HBV DNA水平、血清ALT和肝臟疾病嚴重程度來決定，同時結合患者年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評估患者疾病進展風險后決定是否啟動抗病毒治療。動態的評估比單次的檢測更具有臨床意義。所以我們一般建議HBV感染治療指征是處于反復的炎癥活動，對于免疫耐受期只需要定期隨訪，不需要特殊干預。那是不是所有的HBV感染者都是采取這個原則呢？
最近門診來了這么兩位患者：患者A系40多歲的中年女性，有乙肝家族史，既往一直在門診定期隨訪，肝功能以及肝臟彈性檢測基本正常，乙肝病毒低于檢測下限，乙肝兩對半顯示HBsAg、HBeAb和HBcAb陽性。半個月前因乳腺癌行手術，手術后建議患者化療治療，同時等待基因檢測結果，必要時候應用單抗靶向治療；患者B系一個剛畢業的大學生，既往門診復查乙肝兩對半提示HBsAg、HBeAg和HBcAb陽性，乙肝病毒載量HBV DNA多次復查結果波動于10^7-10^8IU/ML，甚至大于檢測上限。一個月前出現反復發熱伴淋巴結腫大，最后診斷淋巴瘤，血液科主任建議化療治療。
這兩個患者如果單純從乙肝角度出發，目前都處于免疫耐受期，暫時不需要抗病毒治療干預。但是他們現在除了乙肝病毒感染之外，還存在另外一種惡性疾病。因為該種疾病的存在，他們需要應用免疫抑制劑或者細胞毒性藥物治療。我們還能坐視不管嗎？
根據我們慢性乙型肝炎2015防治指南：HBsAg陽性患者應用免疫抑制劑或細胞毒性藥物治療，如糖皮質激素、抗-CD20、抗-TNF抗體等藥物治療期間或治療后，約20%~50%可發生不同程度的HBVDNA載量升高。部分患者可發生轉氨酶升高和黃疸等，重者可發生暴發性肝功能衰竭甚至死亡。現有研究結果表明NAs預防性治療可減少HBV再激活。我們對于這些患者需要干預，那對于這些患者如何干預，療程又該如何？
治療篇
一、治療前篩查
對于所有因其他疾病而接受化療或免疫抑制劑治療的HBV感染者，在起始前都應該常規篩查HBsAg、HBeAg、HBeAb、抗-HBc和HBV DNA，腹部超聲等，并評估接受免疫抑制劑的風險程度。
二、預防治療時機
在我國慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識中建議對于HBsAg攜帶者無論HBV DNA載量如何，在應用免疫抑制劑或細胞毒性藥物治療前2~4周（近年來指南推薦最遲1周前）均應用非核苷（酸）類抗病毒藥物（NAs）預防治療。
三、藥物選擇
預防用藥應選擇抑制HBV DNA作用迅速的藥物，如恩替卡韋TAF或替諾福韋TDF、替諾福韋艾拉酚胺TAF vemlidy（歐美印度國家上市）。因為此類患者多不能耐受病毒耐藥導致的病情反復，應結合患者基線HBV DNA載量、免疫抑制劑或細胞毒性藥物療程，如預防用藥時間>12個月，建議選用耐藥發生率較低的藥物。因干擾素具有骨髓抑制作用，不建議用于此類患者的預防治療。
四、治療療程
目前治療療程尚未完全得到一致意見，整理部分指南如下：
1. 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識中建議：如患者基線HBV DNA≤20000IU/ml，可考慮于免疫抑制劑或細胞毒性藥物治療結束后6個月停用預防治療。如患者HBV DNA >20000IU/ml，則應繼續治療直至達到一般患者抗病毒治療停藥標準。在化療或免疫抑制劑治療停止后，應根據患者病情決定NAs停藥時間。
2. 淋巴瘤合并HBV感染患者管理專家共識中抗病毒預防的停藥時機：
對于基線 HBV DNA≥ 2000 IU/ml 的患者，建議肝病科或傳染病科醫師根據最新慢性乙型肝炎相關指南決定停藥時間；對于基線 HBV DNA<2000 IU/ml 的患者，在完成化療或免疫抑制治療后，抗病毒治療應至少持續 6~12個月。
根據患者免疫功能受抑制程度及其他高危因素決定具體停藥時間。對于高危人群，如接受免疫化療、造血干細胞移植或伴有肝硬化的患者，抗病毒治療應至少持續 12個月；對于接受利妥昔單抗維持治療的患者，則應維持抗病毒治療。
3. 2017年意大利乙肝共識指南中，對于血液系統惡性腫瘤以及接受造血造血干細胞移植HBV預防治療中顯示：目前對于預防開始的時間基本達成一致，但是停止預防HBV的最佳時間尚未確定。尋找到免疫恢復期可能是停止抗病毒預防的最佳時間。但是，目前尚缺乏可靠的免疫恢復生物標志物協助確定預防的最佳治療療程。
4. 2017年EASL乙型肝炎診療指南中提到：對于接受免疫抑制預防使用HBV抗病毒患者，預防應該持續至化療結束后至少12個月（利妥昔單抗為基礎的建議18個月），并且只有在基礎疾病緩解時才停止。
特別提出的是，HBsAg陰性/抗-HBc陽性也需要注意哦！
有研究顯示：HBsAg陰性/抗-HBc陽性淋巴瘤部分患者出現HBV激活。因此，對于HBsAg陰性/抗-HBc陽性接受免疫抑制劑或細胞毒性藥物治療患者，應密切監測患者HBV病毒學標志物以及 HBV DNA載量。對于需要接受強效免疫抑制劑或細胞毒性藥物(如抗-CD20、抗-TNF抗體或大劑量糖皮質激素)治療的患者也可酌情NAs預防治療。亦可密切監測患者HBVDNA 和HBsAg，若出現陽性則應及時加用抗病毒治療。
由于NAs 停用后可能出現疾病復發，甚至病情惡化，停藥后還應注意隨訪和監測。
隨訪篇
通常，對于HBV的患者抗病毒治療總結起來分為兩種。
既往處于免疫耐受期，屬于預防性抗病毒治療，根據上述內容制定治療療程；
患者HBV感染，目前處于炎癥活動期，由于自身肝臟炎癥活動，因此根據目前的慢性乙型肝炎防治指南制定相應的治療方案。
相應的隨訪方案亦根據我們HBV感染的病史，治療療程以及藥物選擇而確定。對于第二種HBV患者，基本按照慢性乙型肝炎防治指南方案相應隨訪。而預防性抗病毒治療HBV患者的隨訪監測方案如下： 化療期間嚴密監測，停藥后密切隨訪，尤其注重停藥初期，以及時發現并處理病毒學突破。化療，腎病類的會對恩替卡韋的抗病毒效果產生影響，需要特別注意！
