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腦卒中高危患者的識別和治療——腦卒中一級預防的重要策略
孫寧玲
北京大學人民醫院心內科


在中國整個心腦血管疾病中，腦卒中的發病率及死亡率遠遠高于心血管病的發病及死亡，具有極高的致殘率和較高的致死率。腦卒中急性期的有效治療在一定程度上能降低死亡率和致殘率，但不能減少卒中的發生；積極的預防卒中的發生和再發，才能更有效地降低卒中所致的死亡率和致殘率。腦卒中的發生是眾多危險因素的積聚結果，因此應重視卒中前危險因素的控制，對這些危險因素的有效干預，將會進一步地減少卒中的發生和死亡。
腦卒中一級預防目的是防止和減少人群中各項腦卒中危險因素的發生、降低發病危險因素的水平；其重點對象是未患病的廣大人群，包括目前健康人、亞健康人和危險因素偏高的人。在腦卒中一級預防的實際工作中常是以整個人群或高危人群為對象，即對整個人群進行健康生活方式的教育，而對高危對象進行有針對性的咨詢、指導和治療。在腦卒中的各項危險因素中大部分是可控制或可治療的，這為腦卒中的預防提供了可能性。
一、腦卒中的高危人群及各項危險因素與腦卒中的關系。
最近國際上的臨床試驗提示高血壓、心肌梗死、心房顫動、糖尿病、高血脂癥、無癥狀性頸動脈狹窄以及不良生活方式，包括吸煙、酗酒等均被認為是缺血性腦卒中可能的危險因素，與腦卒中的發生密切相關。同時臨床試驗證據表明積極降壓、調脂、控制血糖，確實能起到很好的減少腦卒中發生的目的，因此這一點應得到相關學科群的高度重視。通過積極有效的干預卒中的危險因素大幅度地降低腦卒中的發病率與死亡率對延長我國人群的壽命，提高生命質量，節省醫療資源具有極為重要的意義，因此腦卒中的預防具有重要的社會意義。
在缺血性腦卒中一級預防中，明確的可以通過干預形式改變的危險因素主要有高血壓、糖尿病、高胰島素血癥與胰島素抵抗、無癥狀性頸動脈狹窄、心房顫動和高脂血癥等。依此可識別卒中高危人群，并將他們作為特別干預對象，以期達到降低腦卒中發生的目的。在一級預防中，不可改變的危險因素有年齡、性別、種族和家族史。盡管這些因素不可改變，但它們能夠鑒別卒中高危個體。55歲以后，卒中危險性每10年增加一倍；男性卒中患病率高于女性，而女性卒中病死率高于男性；同白人相比，黑人和某些西班牙裔美國人卒中發病率和死亡率較高，亞洲的中國和日本卒中發病率也較高。
1.    血壓與腦卒中
高血壓是腦卒中肯定的、最重要的危險因素，控制高血壓對預防腦卒中發生的直接作用已被國內外多項試驗研究的結果所證實。前瞻性研究表明收縮壓每增高10mmHg，出血性腦卒中的發病危險增加54%，缺血性腦卒中的發病危險增加47%。舒張壓每增高5mmHg，發生腦卒中的危險增加46%。對單純收縮壓增高（＞160mmHg） 的60歲以上老人進行血壓控制，可使腦卒中的發生率降低36%。最近幾年來的許多大規模臨床試驗和流行病學的研究證實，脈壓增加及收縮壓的增高是與預后發生腦血管事件更為密切的關系。哥本哈根隨訪研究，觀察不同血壓水平與10～12年隨訪期間腦卒中的危險性，發現收縮壓水平和脈壓差更大程度地決定腦卒中的危險性，脈壓差＞80mmHg者腦卒中的相對危險性是脈壓差＜50mmHg者的3～4倍，單純舒張壓升高而收縮壓正常者腦卒中的相對危險性幾乎與正常血壓者相同。美國Framingham隊列研究在調查腦血管事件與血壓關系中發現脈壓已成為腦血管事件的主要危險因素。近年我國在對10076人進行的心血管危險因素基線調查中發現，脈壓對腦血管事件的影響為：當PP≥ 47mmHg時腦卒中事件的發生率為48.1/10萬，RR為6.83，而對 PP<40mmHg患者，腦卒中的發生率為 12.3/10萬，RR僅為1.77，從而提示脈壓增大預測著腦血管事件的危險。目前的一些前瞻性臨床試驗及薈萃分析也證實了上述的結論。
目前已完成的3個大型臨床試驗——HOPE Study、NORDIL Study和LIFE Study發現：在降低心腦血管事件下降方面，ACEI、ARB及鈣離子拮抗劑在降低血壓的同時與對照組比較還可以進一步降低腦卒中發生分別為32%，25%及20%。體現出其明顯的降壓以外的腦器官保護作用，特別是對一些高危老年高血壓人群的獲益則更大。根據以往眾多的臨床高血壓降壓治療試驗證實降壓治療的益處主要來自于血壓降低本身，不同的抗高血壓藥物之間，如果降壓幅度相同，心腦血管病發生率下降幅度無明顯差異。但近期的LIFE研究發現在血壓幅度同等下降時，ARB藥物（氯沙坦）在預防卒中的發生的終點事件（特別是單純收縮期高血壓患者）明顯優于β-阻滯劑（阿替洛爾），與阿替洛爾比較，服氯沙坦者腦卒中發生率降低25%，提示ARB藥物更具有較好的器官保護作用。對于不同年齡的高血壓患者降壓治療體現在：60歲以下的高血壓患者可降低腦卒中危險42％；60歲以上的高血壓患者可降低卒中危險40％；60歲以上單純收縮期高血壓患者降低卒中危險36％。
目前應進一步研究降壓治療在預防出血性和缺血性腦卒中發生方面有無不同的影響？血壓控制多少為預防卒中發生的最佳水平？降壓達標與降壓藥物的選擇上對預防卒中的重要性等方面的數據還不確切及充分。同時更應注重研究的是血壓下降的速度和幅度及夜間血壓的水平異常與腦卒中的發生是否有明確的關系等高血壓治療中的問題。這些需要通過大型的臨床試驗來回答上述的問題。
2.    血脂紊亂與腦卒中
動脈粥樣硬化是導致腦血管病變的重要原因，高脂血癥可導致腦血管平滑肌中層增厚，也可導致頸動脈內膜的增厚，上述原因均可誘發腦卒中的發生。因此對血脂紊亂的患者有效的調脂治療對預防腦卒中的發生極為重要。盡管血漿總膽固醇水平與心血管病的關系已經確定，但目前與腦卒中發病的關系尚不很清楚。但已有的研究表明總膽固醇超過200mg/dl后，隨其水平的上升缺血性腦卒中的發病危險也上升，總膽固醇含量每升高40mg/dl，致死性缺血性腦卒中相對危險性增加11%。但總膽固醇水平過低（低于140mg/dl）又會增加出血性腦卒中的發病，個別研究發現出血性腦卒中與總膽固醇之間仍存在著顯著的負相關。膽固醇含量與總的腦卒中危險性呈U型相關，膽固醇水平與缺血性腦卒中呈顯著正相關，與出血性腦卒中呈顯著負相關。
降脂治療能夠顯著降低冠心病的發病率和死亡率，但目前還沒有以腦卒中為主要終點的他汀藥物臨床干預試驗。與腦卒中有關的前瞻性研究，如4S、CARE、LIPID、HPS等對既往有明確冠心病史的患者冠心病及死亡率的影響。腦卒中事件是一個次要終點。CARE研究首次證實了普伐他汀降脂治療能夠顯著降低血總膽固醇正常的冠心病患者腦卒中的危險，腦血管意外事件減少31%。HPS試驗的受試者為冠心病及心血管病高危患者，結果辛伐他汀治療使中風發生的危險性降低27%。HPS試驗的重要貢獻在于拓寬了需要進行積極降脂治療的人群——凡屬冠心病及心血管病高危者，都應給予積極降脂治療。匯總分析現有的他汀藥物臨床試驗是研究其對腦血管事件影響表明，他汀類藥物降脂治療能夠使腦卒中相對危險性顯著降低26%-31%。
他汀類藥物調脂治療對腦卒中的益處可能為：① 他汀類藥物能夠延緩動脈粥樣硬化斑塊的進展，防止新病灶的發生；增加動脈粥樣硬化斑塊的穩定性，減少新生軟斑塊的脫落。② 調脂藥物可以增加eNOS的表達，使NO的產生增加，具有較好的改善內皮功能的作用。③ 他汀類藥物治療減少了冠心病的發生，美國弗明漢研究表明冠心病患者卒中危險是正常人的兩倍。
但他汀類藥物調脂治療對非冠心病患者的腦卒中是否有預防作用還需進一步大型臨床試驗的證實。目前重要的問題是血脂降得更低是否能夠降低出血性卒中還是增加了出血性卒中，有待于進一步的研究。
3.    心房顫動與腦卒中
中國人非瓣膜病房顫非抗凝狀態下腦卒中發生率為5.3%，與歐美國家處于相同水平(4%～6%)；房顫患者腦卒中的發生率與血栓栓塞危險因素，目前認為是存在一定的相關性。高齡（年齡>75歲）、高血壓、糖尿病、左房血栓、持續性房顫、未用藥物控制心室率、左室功能差，風濕性二尖瓣病變，既往發生過TIA/卒中，體循環栓塞，做過心臟瓣膜修補術（可能需要更高的INR靶值）是房顫患者是出現腦卒中并發癥的高危因素。60歲以上的腦卒中患者有7%～31%是由房顫引起。心房顫動患者缺血性卒中的年發生率平均為5%，心房顫動占所有腦卒中發生原因的15%-20%，在房顫基礎上發生的卒中與無房顫的患者相比更嚴重，導致嚴重功能障礙和致死的比例更高。國際上多項臨床隨機對照試驗均證實抗栓治療能減少心房顫動患者腦卒中的發生。
房顫增加了血栓栓塞的危險性，風濕性心臟病心房顫動患者栓塞的發生率較正常人群增加了18倍，非瓣膜性心房顫動的發生率是正常人群的5倍。國內資料報道，非瓣膜性心房顫動引起的腦卒中占缺血性腦卒中的19％。而且經大規模臨床試驗，心房顫動患者使用華令法后腦卒中的危險性減少64％。抗凝治療對瓣膜性心臟病引起的房顫患者腦卒中發生的預防作用已被人們接受，臨床試驗表明，口服華法令能降低腦卒中發生68%，而阿司匹林對非風濕性房顫患者腦卒中的預防作用相對不明確。AFASK及SPAFI試驗顯示阿司匹林降低腦卒中發生約36%，但與對照組相比無顯著性差異。SPAFII試驗進一步對比研究阿司匹林與華法令的預防效果，阿司匹林用量每日325 mg，華法令組的INR調控在2.0～4.5，前者腦卒中年發生率2.7%，后者1.9%，提示阿司匹林的預防作用比華法令差，對伴血栓栓塞危險因素的房顫無預防作用，對小于75歲且無栓塞危險因素的房顫患者阿司匹林才有一定效果。
在預防房顫導致的卒中的治療策略為：房顫患者如無特殊抗凝禁忌證，伴有危險因素時無論年齡大小，皆應使用華法令抗凝治療；當不伴危險因素時，小于65歲患者因栓塞發生率低，可用阿司匹林，65歲～75歲可選用華法令或阿司匹林其中一種藥物，大于75歲亦應使用華法令；推薦劑量阿司匹林每日325 mg，華法令監測下用藥，使INR在2.0～3.0內。資料顯示華法令用量在INR＜2.0時，腦卒中發生率迅速升高，而INR＞3.0時，腦出血事件發生率明顯升高。因此，定期的監測INR，以使其維持在2~3之間，極為重要。但由于監測INR檢查繁瑣，不能完全推廣于基層。因此有效的抗凝面臨著挑戰。目前國際正在開展阿司匹林+潘生丁的聯合治療預防的臨床試驗，這個試驗的證據將為高危房顫患者長期依從性抗凝治療提供了可能的數據。因此，臨床上建議那些不能較好的使用華法令的高危房顫患者至少應當使用阿司匹林抗凝。
4.    糖尿病、高胰島素血癥和胰島素抵抗與腦卒中
盡管糖尿病被認為是缺血性腦卒中的獨立危險因素，然而是否嚴格控制血糖即可更好的降低腦卒中的發病率尚未明確。許多研究已表明對2型糖尿病來說，磺脲類藥物和（或）胰島素治療可以改善微血管并發癥，但在改善大血管的并發癥，如腦卒中的發生上是有限的。
但在糖尿病合并高血壓的患者中，嚴格的控制血糖及嚴格的控制血壓在減少腦卒中的發生上顯示了優勢，如UKPDS研究表明嚴格血壓控制組發生與糖尿病相關的任何終點危險性降低24%，腦卒中的危險性降低44%。對這些人群單純控制血糖，如不積極降壓，可使腦組中發生的風險僅下降11%。在HOT Study中1501例糖尿病人在控制血糖的基礎上再嚴格控制血壓心血管事件明顯減少，腦卒中下降40%，心肌梗死下降10%。HOPE研究中的Micro-HOPE亞組研究發現，與安慰劑相比，雷米普利使總中風減少32%，致死性中風減少59%，非致死性中風減少20%，短暫缺血發作減少18%，頸動脈內膜切除術和糖尿病病人的中樞神經系統事件發生率降低24%；糖尿病患者本身具有高凝及微血管病的高發，這種微血管及小血管在大腦的病變是導致腦血管病的病理基礎，然而積極降糖帶來的益處，可以改善大腦血管的糖基化過程，減慢病變的進展。從而提示糖尿病患者積極控制血糖對預防卒中發生上的重要作用。然而對于這類糖尿病的高危患者采用何種降糖藥物更好？是單獨使用胰島素，還是胰島素加用降糖聯合治療？那種治療在預防卒中的發生中有更好的作用，目前仍是需要進一步研究的問題。但對糖尿病合并高血壓這樣一種高危的人群，僅僅降壓是不夠的，只有積極的降壓同時伴達標的降糖治療，才能最大限度的減少腦卒中的發生，這已被多個循證醫學試驗所證實。 　
5.    頸動脈狹窄與腦卒中
無癥狀頸動脈狹窄的患者，腦卒中的發生率為50%。頸動脈狹窄的病因學研究發現，多見于高血壓患者。由于高血壓的動脈應切力的影響及動脈硬化（伴有糖尿病及血脂紊亂）時更易出現頸動脈內膜中層的增厚；在內源性炎癥因子及趨化因子的作用更易出現頸動脈的斑塊，軟斑可導致腦拴塞的發生，軟斑的硬化過程可導致頸動脈的狹窄。在亞臨床及早期的頸動脈狹窄患者，重點為抗動脈硬化治療。通過藥物干預延緩IMT的進展或部分逆轉IMT。目前的一些臨床試驗提示：長期使用常效的鈣離子拮抗劑治療可延緩IMT的進展，并明顯優于β-阻滯劑的治療。INSIGHT試驗硝苯地平緩釋片與利尿劑比較，經3~5年的治療IMT降低0.001mm。PREVENT試驗氨氯地平VS安慰劑，IMT降低0.035/3年；VAMA試驗是拉西地平VS阿替洛爾，經過4年的治療，鈣拮抗劑組有19.8%的患者動脈粥樣硬化斑塊有消退，而β受體阻滯劑組僅15.7%的患者其斑塊有消退；動脈狹窄每年的進展率，拉西地平組比阿替洛爾組低40%；從而提示鈣離子拮抗劑有降壓以外的器官保護作用。已有的研究表明降脂藥也具有一定延緩IMT進展的作用，顯示了起降脂以外的抗動脈硬化的效果。
在有明確癥狀的頸動脈狹窄的患者，從AHA公布的SAPPHIRE試驗是對高危患者隨機分為支架／外科治療組，對這兩種處理方法進行了對比研究，結果表明支架組30天一級終點發生率顯著降低（5.8%vs 12.6%，P=0.047）。該試驗證實在高危患者中使用具有遠端保護裝置的支架術（Angiogard）較外科手術更安全。上述兩種方法對低危患者療效的對比研究正在進行中，包括CREST和CARESS兩個試驗。隨著遠端保護裝置技術應用和改進，頸動脈支架術可能成為治療頸動脈狹窄更安全有效的方法。
二、腦卒中危險因素的識別
1.    定期的血壓測量：
定期的血壓測量，通過辦公室血壓測量及動態血壓測量的方法進行血壓監測，有利于對卒中前高血壓患者的檢出。特別應注重對有家族高血壓史的患者進行上述定期的血壓測量，有研究資料表明，夜間非杓型血壓的患者（夜間血壓高負荷）發生腦血管梗塞的比例是夜間杓型（夜間血壓負荷正常）患者的3倍，是血壓正常者的4~5倍。凌晨高血壓患者與無凌晨高血壓患者相比，腦卒中的發生率高2倍。因此對于高血壓患者血壓的識別方法，僅靠白天辦公室血壓測量是不夠的，對這些高血壓患者進行有效的動態血壓監測，才更有助于腦卒中前高血壓患者的高危程度的篩選。降壓治療不僅要注重白天及辦公室血壓的達標，還應關注是否能控制全天24小時的血壓，特別是對夜間非杓型血壓及凌晨高血壓的控制。
2.    定期血脂的監測：
血脂紊亂在腦卒中的發生上起著一定的作用。高膽固醇血癥患者腦動脈硬化的比例較高。高甘油三脂血癥的患者，常存在著血液粘滯度的增高。因此對于總膽固醇≥220mg/dl (5.70 mmol/L)，LDL>140 mg/dl (3.64 mmol/L)，甘油三酯>200 mg/dl (2.26 mmol/L)的血脂紊亂的患者，應注重進行有效的降酯治療。
3.    定期進行血糖監測：
對于超重及肥胖患者，應定期測量空腹及餐后2小時血糖。糖尿病患者常伴有高血壓、胰島素抵抗及高血脂水平，易造成大腦動脈的玻璃樣病變及較小動脈的硬化。對于IGT的患者，降低體重及預防糖尿病的發生和對糖尿病患者有效的治療，有利于預防卒中的發生。再監測中發現當餐后2小時血糖在140~199mg/dl時，考慮為IGT（臨床糖尿病前期），應注重降低體重及IGT的藥物干預治療。當空腹血糖>126mg/dl (7.0mmol/L)、餐后血糖≥200mg/dl (11.1 mmol/L)為臨床糖尿病，應強化對血糖的控制。
4.    定期的進行頸動脈和心臟超聲檢查：
其目的早期檢出那些頸動脈內膜中層增厚和頸動脈斑塊的患者，同時對于有高血壓左室肥厚的檢出，房顫患者心房擴大程度及心房內血栓患者的檢出是十分必要及重要的。對于上述患者進行針對性的早期治療則可進一步防止腦卒中的發生。
三、綜合控制各項危險因素
腦卒中一級預防的重點是對危險因素的控制，對上述眾多危險因素的綜合控制是預防腦卒中的關鍵，控制危險因素更重要的是各項的達標治療。
1. 高血壓是腦卒中很強的預測因子，對老年高血壓患者重視對收縮壓和脈壓的控制，盡可能將SBP降至140mmHg以下，如不能降至目標，也應降至老年病人能夠耐受的血壓狀態。對于夜間非杓型的高血壓患者及凌晨高血壓的患者，應盡可能采用長效降壓藥物，以糾正這種異常的血壓節律，使其轉變為正常的生物性節律。平穩、有效、長期的達標治療對預防腦卒中的發生極為重要。
2. 對于眾多危險因素積聚的個體高危患者，強調多個危險因素同步的干預治療。有證據顯示高血壓伴糖尿病患者控制血糖對減少微血管的合并癥十分有效，但對減少腦卒中的危險與發生受到了限制。但在降糖同時又嚴格控制血壓則大大降低了腦卒中發生的危險。
3. 應充分認識IMT增厚及頸動脈斑塊形成的進展過程對卒中發生的重要意義。因此及時、早期發現及檢出這些高危病人并積極的、長期的抗動脈硬化治療，對預防卒中的發生具有重要的意義。
4. 心房顫動是導致腦拴塞重要的危險因素。對高危的房顫患者要正確的權衡抗凝方案的制定，積極的選用適合于個體治療的抗凝藥物。配合其它危險因素的綜合治療，將會在腦卒中的一級預防中起到重要作用。
因此，綜上所述高血壓、高血脂、糖尿病等各危險因素之間是相互聯系的，這些因素在對腦卒中的發生過程中可能有協同作用。因此，在腦卒中的防治中更應特別注意對這些具有多項高危特征人群的識別和采取針對性治療。