關(guān)于生酮飲食的科學(xué)研究，又有了新進展。
今天，美國加州大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)院Peter J. Turnbaugh團隊關(guān)于生酮飲食的最新研究成果公布。
他們在人體試驗和小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，生酮飲食經(jīng)代謝后生成的酮體，能選擇性地抑制腸道內(nèi)的雙歧桿菌，從而降低腸道中促炎Th17細(xì)胞的水平[1]。而且，普通的高脂飲食沒有這個效果。
更有價值的是，給正常飲食的小鼠喂食酮體，就能出現(xiàn)類似的腸道微生物變化。這對于無法適應(yīng)生酮飲食的人而言，或許是個好消息。
這項重要的研究成果發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上，Qi Yan Ang博士是論文的第一作者。
論文首頁截圖
說起生酮飲食我想大家一定不會陌生。
它不僅僅是一種飲食方式，還被作為治療某些疾病的療法。此外，近年來它在降低炎癥、促進減肥和心臟健康等方面展現(xiàn)出來的潛力，讓公眾對它充滿了興趣。
但是生酮飲食對代謝和免疫的影響目前仍不是十分清晰[2]。也就是說，我們可能并沒有確切了解到生酮飲食是如何改善了健康。
不過，更讓Turnbaugh困惑的是，生酮飲食和高脂飲食對人體的影響似乎是相悖的[3]。
因為他注意到，很多研究都表明高脂飲食是有害健康的，與代謝類疾病密切相關(guān)；但是含碳水極低、含脂肪極高的生酮飲食，卻是一種預(yù)防甚至治療疾病的方法。
這種悖論出現(xiàn)的原因究竟是什么呢？Turnbaugh團隊推測，這可能在一定程度上與腸道微生物有關(guān)。
長得非常高的Peter J. Turnbaugh
為了證實上面的猜想，Turnbaugh團隊招募了17名超重或1級肥胖的非糖尿病志愿者，在醫(yī)院里開展了一項交叉研究。
研究人員給參與試驗的志愿者準(zhǔn)備了兩種飲食方案，第一種是普通飲食（BD），碳水占比50%，蛋白占比15%，脂肪占比35%；第二種是生酮飲食（KD），碳水只有5%，蛋白還是15%，脂肪占比80%。
試驗的前4周，所有志愿者都吃普通飲食，進行到第4周的時候，研究人員每天都去收集志愿者的糞便。第一輪普通飲食周期結(jié)束之后，再續(xù)接為期4周的生酮飲食，進行到第四周的時候，同樣每天收集志愿者的糞便。
接下來要做的就是給所有的糞便樣本做16S rRNA測序。
測序結(jié)果顯示，兩種不同的飲食方式對腸道微生物的影響很大。與正常飲食相比，生酮飲食導(dǎo)致志愿者腸道的放線菌（及其中的雙歧桿菌屬）和厚壁菌減少、擬桿菌增多。不過，總的來看腸菌的負(fù)擔(dān)沒有變化。
生酮飲食對腸道微生物的影響
腸菌的變化也導(dǎo)致腸道微生物的代謝產(chǎn)物發(fā)生了一定的變化，但是短鏈脂肪酸水平?jīng)]有顯著變化。
隨后，研究人員在模式小鼠體內(nèi)研究了高脂飲食和生酮飲食對腸道微生物的影響。他們發(fā)現(xiàn)高脂飲食與生酮飲食對腸菌的影響不同，最顯著的差異是生酮飲食會導(dǎo)致雙歧桿菌大量減少。而且，與其他飲食相比，生酮飲食增加了小鼠血液中β-羥基丁酸（βHB）這種酮體的水平。
此外，小鼠的研究還表明，隨著食物中碳水化合物水平的降低，雙歧桿菌隨之減少。
圖源：UCSF
那么高脂飲食和生酮飲食對腸菌的不同影響，究竟是什么機制導(dǎo)致的呢？
雖然之前也有一些相關(guān)研究，但是之前的結(jié)論都不能解釋Turnbaugh團隊發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象。最后，研究人員決定將研究重點放在酮體上。
因為酮體水平的增加，是碳水?dāng)z入被限制的情況下，脂質(zhì)氧化增加的標(biāo)志。而前面的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，生酮飲食會增加β-羥基丁酸的水平，而且雙歧桿菌也是隨著食物中碳水化合物占比的變化而變化。
雖然酮體主要由肝臟產(chǎn)生，但是近年來已經(jīng)有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，腸道上皮細(xì)胞其實也能產(chǎn)生酮體[4]。甚至有研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食喂養(yǎng)可以增加腸道上中β-羥基丁酸的水平[5]。
如此看來，生酮飲食，腸道酮體和雙歧桿菌三者之間，似乎隱約存在關(guān)聯(lián)。
雙歧桿菌的豐度與食物碳水之間的關(guān)系
為了理清三者之間的關(guān)系，研究人員在不限制食物中碳水化合物的情況下，給小鼠補充合成酮酯（KE），以模仿腸道產(chǎn)生的β-羥基丁酸。最后發(fā)現(xiàn)，只有雙歧桿菌的豐度與β-羥基丁酸水平之間存在負(fù)相關(guān)。這與生酮飲食志愿者和小鼠腸道的雙歧桿菌的豐度下降遙相呼應(yīng)。
隨后，研究人員用β-羥基丁酸處理正常飲食志愿者的糞便，并移植給無菌小鼠，發(fā)現(xiàn)β-羥基丁酸對人腸道菌的影響與小鼠實驗一致。
為了搞清楚β-羥基丁酸是如何影響了雙歧桿菌的豐度。Turnbaugh團隊從志愿者的糞便中分離到了一株最常見的雙歧桿菌Bifidobacterium adolescentis（BD1），然后用β-羥基丁酸直接處理。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，β-羥基丁酸是以劑量依賴的方式，選擇性抑制雙歧桿菌的生長。
研究到這里就變得清晰了，因為之前已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，包括B. adolescentis（BD1）在內(nèi)的雙歧桿菌會誘導(dǎo)腸道出現(xiàn)大量的促炎Th17細(xì)胞[6]。
緊接著，Turnbaugh團隊在小鼠體內(nèi)，以人的腸道微生物為研究對象，打通了生酮飲食、腸道酮體、雙歧桿菌和促炎Th17細(xì)胞之間的關(guān)系鏈。
生酮飲食讓腸道產(chǎn)生了大量的β-羥基丁酸，β-羥基丁酸濃度的增加抑制了雙歧桿菌的生長，最終降低了促炎Th17細(xì)胞的水平。
生酮飲食抗炎機制圖
總的來說，這個研究表明，飲食誘導(dǎo)的宿主代謝變化，會改變腸道微生物豐度，進而影響免疫應(yīng)答。而高脂飲食沒有生酮飲食那樣的效果，部分可歸因于酮體產(chǎn)生不足。
鑒于大量的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)微生物遍及人體各處，因此這個研究發(fā)現(xiàn)的生酮飲食抗炎機制，在一定程度上可能也是生酮飲食改善代謝疾病（控制血糖和減肥）的原因。
另外，近期科學(xué)家在生酮飲食治療難治性癲癇的研究中，也發(fā)現(xiàn)了生酮飲食組循環(huán)Th17細(xì)胞降低的變化[7]。這在一定程度上，也佐證了Turnbaugh團隊發(fā)現(xiàn)的機制的普適性。
'這是一個非常迷人的發(fā)現(xiàn)，因為它表明生酮飲食對微生物群的影響不僅僅是飲食本身，而是飲食改變了身體的新陳代謝，然后對微生物群和下游免疫產(chǎn)生影響，'Turnbaugh說[3]。'對很多人來說，保持嚴(yán)格的低碳水或生酮飲食是非常難的，但如果未來的研究發(fā)現(xiàn)，由酮體本身引起的微生物轉(zhuǎn)變就足以對健康產(chǎn)生好的影響，那可能會使治療方法更容易接受。'
期待Turnbaugh實驗室?guī)砀嗪孟ⅰ?/p>
編輯神叨叨
參考資料：
[1].https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30490-6
[2].Hall K D, Chung S T. Low-carbohydrate diets for the treatment of obesity and type 2 diabetes[J]. Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care, 2018, 21(4): 308-312.
[3].https://www.ucsf.edu/news/2020/05/417466/ketogenic-diets-alter-gut-microbiome-humans-mice
[4].Puchalska P, Crawford P A. Multi-dimensional roles of ketone bodies in fuel metabolism, signaling, and therapeutics[J]. Cell metabolism, 2017, 25(2): 262-284.
[5].Tognini P, Murakami M, Liu Y, et al. Distinct circadian signatures in liver and gut clocks revealed by ketogenic diet[J]. Cell metabolism, 2017, 26(3): 523-538. e5.
[6].Tan T G, Sefik E, Geva-Zatorsky N, et al. Identifying species of symbiont bacteria from the human gut that, alone, can induce intestinal Th17 cells in mice[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2016, 113(50): E8141-E8150.
[7].Ni F F, Li C R, Liao J X, et al. The effects of ketogenic diet on the Th17/Treg cells imbalance in patients with intractable childhood epilepsy[J]. Seizure, 2016, 38: 17-22.
本文作者 | BioTalker
