*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考從臨床分類、診斷標(biāo)準(zhǔn)……到治療及預(yù)后，一文總結(jié)
最近收了一個(gè)自身免疫性腦炎（自免腦）的患者，然后就在查房的時(shí)候，筆者被主任的一系列問題問得啞口無言。痛定思痛之下，筆者對于自免腦的臨床分類及特點(diǎn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療、預(yù)后進(jìn)行了總結(jié)，在此同大家進(jìn)行交流。自免腦是一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，其靶抗原位于神經(jīng)元細(xì)胞表面，主要通過體液免疫引起相對可逆的神經(jīng)元功能障礙，免疫治療效果相對較好。而合并相關(guān)腫瘤且符合邊緣性腦炎的自免腦則被稱為副腫瘤邊緣性腦炎，主要針對神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)抗原，通過介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)引起不可逆的神經(jīng)元損害。此外，根據(jù)不同的抗體和臨床綜合征，可以將自免腦分為以彌漫性腦炎為主要表現(xiàn)的抗NMDAR腦炎，以精神行為異常、癲癇發(fā)作及近記憶力障礙為主要表現(xiàn)的邊緣性腦炎（抗LGI1抗體、抗GABABR抗體、抗AMPAR抗體），以及莫旺綜合征、抗GABAAR抗體腦炎等為主要表現(xiàn)的其他綜合征（表1）。雖然廣義上AQP4及GQ1b等也屬于自身免疫性疾病，但由于其臨床特征更類似脊髓病及周圍神經(jīng)病，有機(jī)會(huì)我們以后再來討論。自身免疫性腦炎相關(guān)抗神經(jīng)細(xì)胞抗體GAD：谷氨酸脫羧酶；兩性蛋白：amphiphysin；NMDAR：N-甲基-D-天冬氨酸受體；LGI1：富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1；GABABR：γ-氨基丁酸B型受體；AMPAR：α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑酸受體；CASPR2：接觸蛋白相關(guān)蛋白2；DPPX：二肽基肽酶樣蛋白；GABAAR：γ-氨基丁酸A型受體；D2R：多巴胺2型受體；GlyR：甘氨酸受體；PERM：伴有強(qiáng)直與肌陣攣的進(jìn)行性腦脊髓炎；mGluR：代謝型谷氨酸受體；AQP4：水通道蛋白4；MOG：髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白；ADEM：急性播散性腦脊髓炎；－：無相關(guān)性或者無數(shù)據(jù)符合以下第1、2、4條考慮為很可能自免腦，同時(shí)符合以下4條考慮為確診的自免腦。（1）臨床表現(xiàn)：急性或亞急性起病（＜3個(gè)月），具備以下1個(gè)或者多個(gè)表現(xiàn)：
①邊緣系統(tǒng)癥狀：近記憶力減退、癲癇發(fā)作、精神行為異常。
②腦炎綜合征：彌漫性或者多灶性腦損害。
③基底節(jié)或（和）間腦及下丘腦受累。
④不符合非器質(zhì)性疾病的精神障礙。
（2）輔助檢查：具有以下1個(gè)或者多個(gè)發(fā)現(xiàn)或合并相關(guān)腫瘤：
①腦脊液異常：腦脊液白細(xì)胞增多（＞5*10^6/L）或者腦脊液細(xì)胞學(xué)呈淋巴細(xì)胞炎癥或者寡克隆帶陽性。
②神經(jīng)影像學(xué)或者電生理改變：
I.MRI可提示邊緣系統(tǒng)T2或者FLAIR單側(cè)或者雙側(cè)異常高信號，但診斷特異性不高（圖1）。
II.PET可提示邊緣系統(tǒng)或者多發(fā)皮質(zhì)和（或）基底節(jié)高代謝。
III.腦電圖提示局灶性癲癇或癲癇樣放電，也可提示彌漫性或者多灶分布的慢波節(jié)律。
（3）確診實(shí)驗(yàn)：抗神經(jīng)元表面抗原的自身抗體陽性。
抗體檢測主要采用間接免疫熒光法（IIF）。同時(shí)，根據(jù)抗原底物可以分為基于細(xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)（CBA）及基于組織底物的實(shí)驗(yàn)（TBA）兩種。其中CBA法具有較高的特異度及敏感度。
（4）除外其他病因，包括感染性疾病、代謝性與中毒性腦病、橋本腦病、腫瘤、遺傳性疾病及神經(jīng)系統(tǒng)變性病等。圖1 自免腦及不同疾病的類似的影像表現(xiàn)A 雙側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉高信號，患者診斷為邊緣葉腦炎，腦脊液及血液未檢測相關(guān)抗體 B 右側(cè)海馬高信號，患者診斷為膠質(zhì)瘤 C 多發(fā)散在雙側(cè)白質(zhì)高信號，患者診斷為急性播散性腦脊髓炎 D 雙側(cè)胼胝體高信號，診斷為Susac綜合征（累及腦、視網(wǎng)膜、內(nèi)耳微小血管的免疫介導(dǎo)血管內(nèi)皮炎）E右側(cè)額葉脫髓鞘樣改變，患者診斷為MOG及AMDA抗體重疊綜合征 F DWI提示類似CJD的花邊征，患者診斷為AMPA相關(guān)腦炎（1） 臨床特點(diǎn)：多見于兒童及青年，女性多于男性，兒童多出現(xiàn)行為癥狀及運(yùn)動(dòng)障礙，而成人多表現(xiàn)為精神癥狀及癲癇。（2） 腦電圖：多提示彌漫性慢波，偶可見癲癇波。30%左右患者可出現(xiàn)“極端delta刷”這一表現(xiàn)，表現(xiàn)為1-3Hz的delta波的上面重疊一些20-30Hz的beta波。（3） 病因：值得注意的是，女性患者畸胎瘤的發(fā)生率為14.3%-47.8%，且重癥患者中發(fā)病率較高，卵巢超聲及盆腔CT有助于協(xié)助診斷。單純皰疹病毒1型腦炎也是誘因之一。（4） 少數(shù)患者疊加抗體介導(dǎo)的炎性脫髓鞘病變，如抗水通道蛋白4（AQP4）抗體陽性或髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病（MOG）。（5） 診斷標(biāo)準(zhǔn)：確診的患者需要符合以下3個(gè)條件：① 以下6項(xiàng)主要癥狀中1項(xiàng)或者多項(xiàng) I.精神行為異常或認(rèn)知障礙 II.言語障礙 III.癲癇發(fā)作 IV.運(yùn)動(dòng)障礙/不自主運(yùn)動(dòng) V.意識(shí)水平下降 VI.自主神經(jīng)功能障礙或者中樞性低通氣。② 腦脊液CBA抗體陽性，若僅有血清，則CBA結(jié)果陽性外，還需要TBA及培養(yǎng)神經(jīng)元進(jìn)行IIF予以確認(rèn)，且低滴度血清（1:10）不具有確診意義。除了邊緣葉腦炎相關(guān)臨床、腦脊液及MRI表現(xiàn)外，不同抗體腦炎也具有各自的臨床特點(diǎn)。多見于中老年人，男性多于女性。以各種形式顳葉癲癇常見，特異性表現(xiàn)為面-臂肌張力障礙發(fā)作，表現(xiàn)為單側(cè)手臂及面部甚至下肢頻繁、短暫肌張力障礙樣不自主動(dòng)作，發(fā)作時(shí)間多為數(shù)秒。少數(shù)患者可以合并胸腺瘤及肺癌。多見于中老年人，男性多于女性。主要特點(diǎn)為嚴(yán)重且難治的癲癇發(fā)作，以全面強(qiáng)直陣攣性發(fā)作為主，抗癲癇藥物治療多無效。約1/3患者合并小細(xì)胞肺癌，可同時(shí)伴有抗Hu抗體陽性。女性多發(fā)。表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、記憶障礙和精神錯(cuò)亂，可伴有睡眠及運(yùn)動(dòng)障礙。約60%患者合并腫瘤，主要為畸胎瘤、肺癌及乳腺癌。發(fā)病年齡中位數(shù)為60歲，與周圍神經(jīng)過度興奮（肌顫搐、肌強(qiáng)直）及腦炎相關(guān)。約1/3患者表現(xiàn)為Morvan綜合征，表現(xiàn)為周圍神經(jīng)過度興奮伴腦病，可以自主神經(jīng)功能障礙及消瘦等，多為男性，可與胸腺瘤及肺癌相關(guān)。發(fā)病年齡中位數(shù)為60歲，以睡眠障礙及運(yùn)動(dòng)障礙為主要表現(xiàn)，可出現(xiàn)核上性凝視麻痹等tau蛋白病表現(xiàn)，多存在HLA-DQB1基因異常。免疫治療效果不佳，可發(fā)生猝死。可出現(xiàn)僵人綜合征及自主神經(jīng)紊亂等，出現(xiàn)腹瀉、便秘等表現(xiàn)。抗mGluR1抗體陽性患者多伴有亞急性小腦性共濟(jì)失調(diào)，常見腫瘤是霍奇金淋巴瘤和前列腺癌，對免疫治療反應(yīng)較差。抗mGluR5抗體陽性患者表現(xiàn)記憶力喪失和精神障礙，常與霍奇金淋巴瘤相關(guān)，稱為“Ophelia綜合征”。淋巴瘤治療及免疫治療后預(yù)后良好。可合并伴強(qiáng)直及肌陣攣的進(jìn)行性腦脊炎（PERM）及僵人綜合征等，多與腫瘤無關(guān)。表現(xiàn)為快速進(jìn)展性腦病伴行為或認(rèn)知功能改變，頭MRI可見多發(fā)皮層或皮層下病變。約1/3患者合并胸腺瘤。表現(xiàn)為基底神經(jīng)節(jié)腦炎，帕金森癥及舞蹈癥等，多數(shù)不合并腫瘤，可能與自身免疫及A組β溶血性鏈球菌有關(guān)。主要為免疫治療（一線及二線治療）、對癥治療（癲癇及精神癥狀）及腫瘤治療，以下為抗NMDA受體腦炎的治療流程（圖3）：圖3 抗NMDA受體腦炎治療流程 IVIg為丙種球蛋白靜脈注射治療甲潑尼龍1000mg/天靜脈滴注3天后改為500mg/天3天后可減量為40-80mg/天，靜點(diǎn)2周，或者直接改為口服醋酸潑尼松1mg/kg·d（或者甲潑尼龍4mg=醋酸潑尼松5mg），之后每2周減5mg。輕癥患者可以不采用沖擊治療，總療程為6個(gè)月左右。根據(jù)體重2g/kg，分3-5天靜脈滴注，重癥患者可以聯(lián)合激素，或者每2-4周重復(fù)使用。可與激素聯(lián)合使用，不宜在免疫球蛋白使用后立即進(jìn)行、對于腦脊液陽性而血液陰性患者，療效可能有待證實(shí)。375mg/m2體表面積靜脈滴注，每周1次，根據(jù)外周血CD20陽性B細(xì)胞水平，共給藥3-4次，至外周血細(xì)胞完全清除。750 mg/m2體表面積，溶于100ml生理鹽水，每月1次，時(shí)間超過1h，病情緩解后停用。若患者發(fā)現(xiàn)腫瘤，應(yīng)由專科進(jìn)行手術(shù)、放化療等綜合治療，期間維持一線免疫治療。對于≥12歲的女性未發(fā)現(xiàn)腫瘤NMDAR腦炎患者，建議4年內(nèi)每6-12個(gè)月進(jìn)行一次盆腔超聲檢查。可使用廣譜抗癲癇藥物，如苯二氮?類、丙戊酸鈉、左乙拉西坦等。終止癲癇持續(xù)狀態(tài)的一線藥物為地西泮靜推或者咪達(dá)唑侖肌肉控制，二線藥物為靜脈使用丙戊酸鈉，三線藥物為丙泊酚。丙泊酚可以用于終止NMDAR腦炎難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)。恢復(fù)期患者不需要長期使用抗癲癇藥物治療。奧卡西平可以誘發(fā)或者加重低鈉血癥，lg1抗體相關(guān)腦炎特異性不良反應(yīng)發(fā)生率高，使用卡馬西平、奧卡西平及拉莫三嗪等需注意不良反應(yīng)。可使用奧氮平、氯硝西泮、丙戊酸鈉、氟哌啶醇及喹硫平，注意藥物對于意識(shí)水平影響及錐體外系不良反應(yīng)，免疫治療有效后及時(shí)見停相關(guān)藥物。患者總體預(yù)后良好，80%左右患者功能恢復(fù)良好，早期接受免疫治療患者預(yù)后更好。重癥抗NMDAR腦炎平均重癥監(jiān)護(hù)治療周期為1-2個(gè)月，病死率2%-9.5%，少數(shù)患者完全康復(fù)需要2年以上。抗LGI-1抗體相關(guān)腦炎病死率為6%，抗GABABR抗體相關(guān)腦炎合并小細(xì)胞肺癌者預(yù)后較差。復(fù)發(fā)率為12.0%-31.4%，可單次復(fù)發(fā)或者多次復(fù)發(fā)，平均間隔為5個(gè)月，通常復(fù)發(fā)病情較首次發(fā)病較輕。[1]Graus F,Titulaer MJ,Balu R，et al.A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis[J].Lancet Neurol,2016,15(4):391-404[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì).中國自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)[J].中華神經(jīng)科雜志,2017,50(2):91-98.[3]劉磊,謝竹霄,王佳偉.專家述評：自身免疫性腦炎的分類及診治[J].中國臨床醫(yī)生雜志,2021,49(6);634-639.[4]Schmitt SE,Pargeon K,Frechette ES,et al.Extreme delta brush:a unique EEG pattern in adults with anti-NMDA receptor encephalitis[J].Neurology,2012,79(11):1094-100.[5]Kalman B，Autoimmune Encephalitides:A Broadening Field of Treatable Conditions[J].Neurologist.2017,22(1):1-13本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道
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