關于人類代謝疾病，我們已經介紹很多內容了，今天我們來介紹一篇文章：《mTOR Signaling in Growth, Metabolism and Disease》，這篇文章曾發表在權威雜志《Cell》上，文章對mTOR的功能、調節作用和哺乳動物生理學方面的最新進展進行了全面的討論，還重點介紹了mTOR信號網絡異常是如何導致人類疾病的, 并討論了臨床上針對mTOR的治療方法的現狀和前景。
研究背景：mTOR是PI3K相關激酶(PIKK) 家族中的一種血清素-蘇氨酸蛋白激酶，它形成兩個不同蛋白質復合物，即mTOR復合體1(mTORC1)和復合物2（mTORC2），其信號機制的作用是協調真核細胞的生長和代謝與外界環境營養物質以及生長因子的攝入。
mTOR復合物的結構和功能
文章首先介紹了mTOR復合物的結構和功能。mTORC1由mTOR, mLSTB, RAPTOR, DEPTOR和PRAS40組成。
mTORC1的下游效應器主要有3個：ULK1，4EBP1和S6K1。激活的mTORC1通過自噬相關蛋白ULK1調控細胞自噬過程；通過使4E-BP1失活，促進eIF4E誘導的翻譯過程的進行；mTORC1激活S6K1，促進蛋白質合成。
mTORC1自身或通過下游效應器可以實現對某些轉錄因子活性或其他通路的調控：通過對轉錄因子固醇調節元件結合蛋白(SREBP)和過氧化物酶增殖體激活受體-γ(PPARγ)的調控，調節脂肪酸的合成;通過調節缺氧誘導因子-1α（HIF-1α)的活性調控糖類和能量代謝。
mTORC2由mTOR，mLST8, RICTOR, DEPTOR，mSinl和Protor1/2組成。目前確認的mTORC2的下游激酶有AKT, PKC和SGK。mTORC2激活可以使AKT的S473位點發生磷酸化，使得蛋白激酶C (PKC)S657/660位點磷酸化，使得血清及糖皮質醇激素調控激酶(SGK)T位點磷酸化，通過對這些下游靶激酶活性的調控來實現對多種細胞進程的調節。
隨后作者對mTORC2的功能進行總結并繪圖如下，總結mTORC2 控制增殖和生長主要是通過磷酸化的AGC (PKA\ PKG\PKC) 家族的蛋白激酶實現：可以磷酸化SGK來調控離子運輸，抑制葡萄糖代謝和細胞凋亡；通過磷酸化AKT促進細胞遷移；磷酸化PKC調控細胞遷移和骨骼重建。
除了將前人的研究熱點進行了概括外，作者還闡述了mTOR在癌癥、葡萄糖穩態、機體生理生化功能、肌肉生成、大腦發育、促進脂肪細胞形成和脂質合成以應對胰島素抵抗等方面的重要作用。mTOR同源物 (ceTOR, formerly let-363) 或者Raptor (daf-15) 的表達可以延長壽命。mTORC1促進了T細胞活化和擴增和免疫微環境中一些下游信號分子的激活（白細胞介素-2 (IL-2)、共刺激受體CD28）。
最后作者將mTOR信號途徑所涉及的轉錄因子和受體總結繪制如圖：
靶向藥物治療
mTOR是大環內酯類抗生素西羅莫司的靶蛋自，mTOR抑制劑主要分為兩類，即作用于FRB域的西羅莫司衍生物類抑制劑和作用于蛋白激酶域的ATP競爭性抑制劑。西羅莫司(雷帕霉素)是首個被應用于臨床的mTOR抑制劑，能夠濃度依賴性抑制腎癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神經內分泌癌和胃癌等腫瘤細胞的生長。
依維莫司是雷帕霉素的衍生物，屬于mTOR抑制劑，能與細胞內的FK506結合蛋自-12(FKBP-12)結合，形成抑制性復合物mTORC1，從而抑制mTOR激酶激活，影響mTOR對下游效應物的調節作用。
此外，依維莫司還能抑制缺氧誘導因子(HIF)如HIF-1和血管內皮生長因子的表達。依維莫司通過阻斷細胞中PI3K-Akt-mTOR傳導通路，實現了抑制腫瘤細胞生長、腫瘤細胞營養代謝及腫瘤血管生成的三重抗腫瘤作用。已被批準用于治療晚期腎癌、乳腺癌、不能外科切除的進展性或轉移性胰腺神經、內分泌瘤以及伴有結節性硬化癥(TSC)的室管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA)和晚期腎癌。
總結這篇文章，作者闡明了mTOR功能和調節作用，在小鼠里進行的廣泛的遺傳和藥理研究也提高了我們對mTOR功能障礙導致疾病的理解。mTOR通路在感知環境條件和調節細胞和組織的幾乎所有方面的代謝方面發揮著核心作用，但對現已確定的mTORC1的許多傳感機制的信號分子相對重要性及其背景的綜合了解仍不甚清楚。
在RagGTPases的營養傳感方面，我們要對檢測溶酶體和細胞質氨基酸的營養傳感器, 如Sestrin2、CASTOR1和SLC38A9等進行更深入的體外生化研究；也需要改進小鼠模型, 以便能夠在體內對這些傳感器進行更細致入微的監測；也要擴大mTOR的研究范圍，這就會涉及mTOR上游組織特異性受體或信號分子：如治療糖尿病的mTORC1的特異性抑制劑、用于肌肉消瘦疾病和免疫治療具有組織特異性的mTORC1激動劑等等，這些方向就是我們未來研究的重要內容！
