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免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)成為目前國際上腫瘤免疫治療的主要研究方向，也是國內(nèi)外眾多企業(yè)競相角逐的市場。

起效的原因得從人體強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)說起。在天生就肩負(fù)著殺死外界敵人和保護(hù)機(jī)體作用的免疫細(xì)胞中，有一類專門負(fù)責(zé)殺傷癌細(xì)胞的被稱為T細(xì)胞。

免疫細(xì)胞清除癌細(xì)胞需要兩個重要步驟，第一步是識別，第二步是消滅。當(dāng)免疫系統(tǒng)出現(xiàn)問題時，癌癥細(xì)胞就可能逃脫免疫的殺傷。免疫檢查點(diǎn)就是在“消滅”這一步出了問題。免疫細(xì)胞明明識別了癌細(xì)胞，但卻沒啥反應(yīng)，變成“圍觀吃瓜警察”。這是因?yàn)榘┘?xì)胞很聰明，它們能給免疫細(xì)胞發(fā)送各種信號，來抑制免疫細(xì)胞的活性。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，只要抑制免疫檢查點(diǎn)起作用就可以松開攔截，從而激發(fā)免疫系統(tǒng)恢復(fù)原有的抗癌能力。通俗的說，就是幫助已經(jīng)識別癌細(xì)胞，但處在“吃瓜群眾”狀態(tài)的免疫細(xì)胞，重獲戰(zhàn)斗力。

目前國外已經(jīng)上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有三種，按照上市時間，分別是CTLA-4抑制劑，PD-1抑制劑，和PD-L1抑制劑。本文對目前已經(jīng)上市或者在臨床研究的免疫檢查點(diǎn)抗體藥做一個簡單的小結(jié)。

免疫檢查點(diǎn)藥物分為兩大類，一類是以PD1為代表的抑制劑，一類是激活劑，激活劑目前還處于臨床研究階段。

CTLA-4（Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4），又名CD152，由CTLA-4基因編碼的一種跨膜蛋白質(zhì)，表達(dá)于活化的CD4 和CD8 T細(xì)胞，與T細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子受體（CD28）具有高度的同源性。CTLA-4和CD28均為免疫球蛋白超家族成員，二者與相同的配體CD86（B7-2）和CD80（B7-1）結(jié)合。

CTLA-4的免疫調(diào)控功能的關(guān)鍵體現(xiàn)在控制CD4 FoxP3-、CD8 T細(xì)胞以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）。CTLA-4能夠中止激活的T細(xì)胞的反應(yīng)（TCR）以及介導(dǎo)Treg的抑制功能。

此外，CTLA-4還會介導(dǎo)樹突細(xì)胞結(jié)合CD80/CD86并誘導(dǎo)色氨酸降解酶IDO的表達(dá)，從而導(dǎo)致TCR的抑制。CTLA-4抗體通過結(jié)合CTLA-4來減少Treg，激活TCR。

目前獲批上市的CTLA-4抗體只有BMS的Ipilimumab（商品名Yervoy，2011年獲FDA批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤）。Tremelimumab最早由Pfizer開發(fā)，目前是Medimmune在研究，不過由于臨床表現(xiàn)不佳，并沒有獲批治療任何癌癥。

CTLA-4抗體的作用機(jī)制

PD-1（Programmed death-1）是表達(dá)在T細(xì)胞表面的另一種重要的免疫抑制跨膜蛋白，為CD28超家族成員，其最初是從凋亡的小鼠T細(xì)胞雜交瘤2B4.11克隆出來。PD-1有兩個配體，PD-L1（又叫CD274或B7-H1）和PD-L2（又叫CD273或B7-DC）。

PD-L1比PD-L2表達(dá)更為廣譜，主要在造血和非造血細(xì)胞（包括上皮細(xì)胞、血管上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞等）中，由促炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)表達(dá)。在腫瘤的微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)PD-L1或者PD-L2。這兩個配體與PD-1的結(jié)合會導(dǎo)致PD-1的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸化，并招募酪氨酸磷酸酶SHP-2，從而減少TCR信號通路的磷酸化，降低了TCR通路下游的激活信號以及T細(xì)胞的激活和細(xì)胞因子的生成，因此PD-1通路的抑制會加速和加強(qiáng)自身免疫。

 PD-1/PD-L1抗體的作用機(jī)制

 CTLA-4與PD-1/PD-L1抗體的作用機(jī)制

目前批準(zhǔn)上市的PD-1抗體有默克（Merck）的Pembrolizumab、百時美施貴寶（BMS）的Nivolumab。批準(zhǔn)上市的PD-L1抗體目前有羅氏/基因泰克的Atezolizumab、阿斯利康的Durvalumab和EMDserono/Pfizer的Avelumab。其他在臨床研究的包括BMS的BMS936559，國產(chǎn)PD-1抗體恒瑞SHR-1210，百濟(jì)神州的BGB-A317，泰州君實(shí)的JS001。

LAG-3（Lymphocyte Activation Gene-3）（CD223）和CD4是同源蛋白，但是以更高的親和力與主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子（MHCⅡ）結(jié)合，主要表達(dá)在活化的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK）和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞，并負(fù)調(diào)控T細(xì)胞功能。

研究表明LAG-3選擇性地上調(diào)Treg表面的CD4，因此LAG-3抗體在體內(nèi)可降低Treg活性，抑制或敲除LAG-3會解除Treg對T細(xì)胞的抑制功能。另外，在缺少CD4 T細(xì)胞的情況下，LAG-3抗體能夠增加CD8 T細(xì)胞的功能。T細(xì)胞失能或者耗竭時會表達(dá)多種免疫檢查點(diǎn)分子，在慢性感染模型及自身抗原識別模型中LAG-3和PD-1通常都有共表達(dá)現(xiàn)象。協(xié)調(diào)抑制LAG-3及PD-1能夠增強(qiáng)免疫應(yīng)答，因此目前關(guān)于LAG-3抗體的臨床試驗(yàn)都是單獨(dú)或者與PD-1聯(lián)用來觀察效果。

目前主要有以下幾家公司進(jìn)行LAG-3的臨床試驗(yàn)：BMS的BMS986016，Regeneron/Sanofi合作的REGN3767，Novartis的LAG525。

TIM-3是TIM家族的一個受體蛋白，在T細(xì)胞、Treg細(xì)胞、先天免疫細(xì)胞（樹突細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、單核細(xì)胞）表面表達(dá)。TIM-3有多種配體。和其他免疫檢查點(diǎn)分子不同的是，TIM-3并非在所有T細(xì)胞激活后得以上調(diào)，僅在CD4 輔助 T 細(xì)胞 1（Th1）和 CD8 細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞中上調(diào)，參與協(xié)同抑制作用。在由其配體激活后，TIM-3 會抑制效應(yīng) T 細(xì)胞的活性，并引起外周耐受。TIM-3 對 T 細(xì)胞在腫瘤中的損耗起著關(guān)鍵作用。TIM-3在用抗PD-1治療產(chǎn)生耐藥性的動物的T細(xì)胞中高表達(dá)。在獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)抗TIM-3抗體與抗PD-1藥物聯(lián)用時可抑制抗PD-1治療耐藥性的產(chǎn)生。

目前在臨床試驗(yàn)的TIM-3抗體僅查到Tesaro的TSR-022（用于單獨(dú)或者和PD-1抗體聯(lián)用治療晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤）和諾華的MBG-453（用于單獨(dú)或者和PD-1抗體PDR001聯(lián)用治療晚期惡性腫瘤）。

TIGIT（T cell immunoglobulin and ITIM domain protein）是含Ig及ITIM結(jié)構(gòu)域的T細(xì)胞和NK細(xì)胞共有的抑制性受體，是Ⅰ型跨膜蛋白，包括IgV胞外段以及免疫球蛋白酪氨酸尾巴樣磷酸化片段。TIGIT和CD226競爭結(jié)合配體CD155和CD113。體外阻斷TIGIT后能增強(qiáng)NK和T細(xì)胞的活化水平，并且也能增加細(xì)胞因子的分泌；不同小鼠腫瘤模型中，TIGIT在NK和T細(xì)胞上表達(dá)顯著上調(diào)。

目前在臨床研究的TIGIT抗體主要是Genentech的MTIG7192A，單獨(dú)或者和PD-L1抗體Atezolizumab聯(lián)用治療晚期或者轉(zhuǎn)移性腫瘤。

VISTA（V-Domain Immunoglobulin-Containing Suppressor of T Cell Activation）屬于免疫球蛋白家族，胞外結(jié)構(gòu)域和PD-L1同源。人源的VISTA主要表達(dá)在CD4 細(xì)胞、CD8 T細(xì)胞、CD11b 亞群的單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、樹突細(xì)胞亞群和中性粒細(xì)胞。目前VISTA的細(xì)胞表面受體尚不清楚。VISTA對于抗原呈遞細(xì)胞和T細(xì)胞有抑制作用。

目前在臨床階段的VISTA抗體是強(qiáng)生的JNJ-61610588。

自然界存在著一些特殊的病毒，能夠選擇性地攻擊癌細(xì)胞，在癌細(xì)胞內(nèi)大量繁殖、裂解癌細(xì)胞同時激活人體自身的免疫系統(tǒng)，一起殺滅腫瘤組織；同時對正常細(xì)胞的影響相對較小。癌細(xì)胞在人體內(nèi)不受控制地生長，就能殺死人類；病毒在癌細(xì)胞內(nèi)繁衍生息，就能殺死癌細(xì)胞—這種“以毒攻毒”的抗癌思路，一直備受科學(xué)家的關(guān)注。

溶瘤病毒是指一大類能選擇性裂解癌細(xì)胞的病毒：

病毒療法的風(fēng)險在于劑量控制。太少病毒可能沒用，太多病毒會引起很強(qiáng)的免疫反應(yīng)，有使人致死的風(fēng)險。安全性對于溶瘤病毒而言太重要了。

在治療過程當(dāng)中，雖然溶瘤病毒主要在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，在正常細(xì)胞里的復(fù)制能力非常弱，但也要考慮在正常細(xì)胞里復(fù)制帶來的不安全因素。此外，當(dāng)我們有了第一代溶瘤病毒，接下來的挑戰(zhàn)很快就是，能不能在保證溶瘤病毒安全性的前提下來提高病毒的復(fù)制能力，這就需要對溶瘤病毒進(jìn)行合理的改造。

目前的溶瘤病毒的給藥方式是瘤內(nèi)注射，而不是靜脈注射。因?yàn)閷Σ∪藖碇v，藥物安全性要好，副作用要小，瘤內(nèi)注射的特點(diǎn)是部位精準(zhǔn)而且副作用更小，對實(shí)體腫瘤來講，比靜脈注射系統(tǒng)給藥的方式更好。對于廣泛轉(zhuǎn)移的腫瘤比如血液腫瘤來說系統(tǒng)給藥是非常重要的，所以未來也需要發(fā)展系統(tǒng)給藥的方式，不一樣的腫瘤類型采取不一樣的方法。

系統(tǒng)給藥（靜脈注射）的方式最大的挑戰(zhàn)是用量的準(zhǔn)確控制。因?yàn)槿芰霾《局饕谀[瘤細(xì)胞里生長，靜脈注射也會將溶瘤病毒注入正常細(xì)胞里，這樣的話病毒會被稀釋，達(dá)不到要求的濃度。所以還有一個發(fā)展方向是研究靶向溶瘤病毒（改造后的病毒只會進(jìn)入癌細(xì)胞里面而不會進(jìn)入正常細(xì)胞），前一代的溶瘤病毒可以進(jìn)入正常細(xì)胞而不復(fù)制，靶向溶瘤病毒是只到腫瘤細(xì)胞，正常細(xì)胞它完全不進(jìn)去。

2015年FDA批準(zhǔn)了安進(jìn)公司的溶瘤病毒產(chǎn)品T-VEC上市，針對的是首次手術(shù)后復(fù)發(fā)的黑色素瘤患者，成為首個獲批上市的溶瘤病毒療法。這是一種經(jīng)過基因改造的皰疹病毒，大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)能大幅度延長晚期惡性黑色素瘤患者的生存時間。

2016年，杜克大學(xué)的Dr. Matthias Gromeier開發(fā)的利用基因工程改造過的脊髓灰質(zhì)炎病毒治療惡性膠質(zhì)瘤的療法獲得了FDA的突破性療法認(rèn)證。2005年，中國藥品監(jiān)督管理局（CFDA）曾批準(zhǔn)一種溶瘤腺病毒H101在國內(nèi)上市，用于治療頭頸部癌癥。然而，該藥品并未獲得歐美國家的認(rèn)可。

溶瘤病毒作用機(jī)制示意圖

溶瘤病毒的發(fā)展趨勢是變得更加強(qiáng)大，科學(xué)家不僅改造溶瘤病毒本身，更希望免疫刺激因子或免疫檢測點(diǎn)的阻斷跟溶瘤病毒聯(lián)合使用，增強(qiáng)療效。另一個挑戰(zhàn)是，目前溶瘤病毒只是瘤內(nèi)注射，能不能通過靜脈注射，是未來關(guān)注和發(fā)展的熱點(diǎn)。越來越多跡象表明：聯(lián)合用藥一定比單個用藥效果更好。在聯(lián)合用藥過程中選擇什么藥物聯(lián)合，聯(lián)合比例怎樣，不良反應(yīng)該如何平衡。

疫苗，大家都聽說過，麻風(fēng)腮、百白破、糖丸等，這都是小孩子的事；乙肝疫苗可以預(yù)防肝癌、人類乳頭瘤疫苗可以預(yù)防宮頸癌，這也是大多數(shù)人了解的東西。

治療性腫瘤疫苗是通過激活患者自身免疫系統(tǒng)，利用腫瘤細(xì)胞或腫瘤抗原物質(zhì)誘導(dǎo)機(jī)體的特異性細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體的抗癌能力，阻止腫瘤的生長、擴(kuò)散和復(fù)發(fā)，以達(dá)到清除或控制腫瘤的目的。和流感疫苗一樣，癌癥疫苗的作用是提醒免疫系統(tǒng)監(jiān)視危險的入侵者，但是它不是讓免疫系統(tǒng)做好對潛在病原體的攻擊準(zhǔn)備，而是幫助關(guān)鍵免疫細(xì)胞識別已經(jīng)存在于體內(nèi)的獨(dú)特的癌細(xì)胞。

科學(xué)家嘗試通過多種手段，如滅活的癌細(xì)胞、癌細(xì)胞特有的蛋白質(zhì)、被癌細(xì)胞在體外激活的樹突狀細(xì)胞等，來刺激人體的免疫系統(tǒng)，希望它們不再“沉睡”，起來奮勇殺癌。然而，腫瘤都已經(jīng)長那么大了，癌細(xì)胞都已經(jīng)身經(jīng)百戰(zhàn)、狡兔三窟、詭計多端了，單憑一個疫苗，要想干掉它們，談何容易。

因此，二三十年過去了，至今仍沒有一個特別成功的治療性腫瘤疫苗出現(xiàn)。唯一的例外是Provenge。該藥是Valeant旗下Dendreon公司的首個也是唯一一個上市產(chǎn)品，也是FDA首個也是目前唯一一個批準(zhǔn)上市的治療性癌癥疫苗，開創(chuàng)了腫瘤免疫療法的新時代。Provenge憑借總生存期（OS）相比對照組延長4.1個月的獲益在2010年4月獲得FDA批準(zhǔn)用于去勢失敗的晚期前列腺癌（mCRPC）。然而，由于療效有限且研發(fā)這個產(chǎn)品的公司經(jīng)營不善，目前已基本停產(chǎn)。公司幾經(jīng)轉(zhuǎn)手，目前已經(jīng)被一家中國公司三胞集團(tuán)收購。

迄今為止，疫苗還沒有在肺癌中表現(xiàn)出顯著的療效，大量的肺癌疫苗臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行之中。古巴第二代肺癌疫苗Vaxira就是最近國內(nèi)熱炒的一種疫苗。Vaxira是古巴哈瓦那分子免疫中心研發(fā)的一種治療型非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）疫苗，該藥物在古巴、秘魯、哥倫畢業(yè)、委內(nèi)瑞拉等國上市，用于晚期NSCLC經(jīng)一線標(biāo)準(zhǔn)治療至少穩(wěn)定療效后的維持治療。FDA在2016年秋批準(zhǔn)三期臨床試驗(yàn)在美國進(jìn)行。