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復旦大學附屬腫瘤醫院大腸外科主任，大腸癌多綜合治療組首席專家，復旦大學大腸癌診治中心主任。上海市疾病控制中心大腸癌專業委員會主任。上海市抗癌協會理事。中國抗癌協會大腸癌專委會前主任委員；上海市抗癌協會大腸癌專委會主委，中國臨床腫瘤學會(CSCO)常委、繼續教育委員會主任，CSCO科研基金學術委員會委員，中國疾病控制中心中國胃腸腫瘤管理項目副組長，中國老年學學會老年腫瘤專業委員會常委。

熟悉大腸癌流行病學趨勢，對于確定合適的篩查人群和制定合理的綜合治療策略具有重要意義。Chen等分析中國國家癌癥登記中心(NCCR)2009年～2011年數據(總樣本量占我國人口6.5%)顯示，結直腸癌為男性第5位、女性第4位常見惡性腫瘤，在男性和女性均是第5位的惡性腫瘤死因。結直腸癌發病率(2003年12.8/10萬，2011年16.8/10萬)和死亡率(2003年5.9/10萬，2011年7.8/10萬)逐年上升，其中以男性為甚(發病率年增長率:男性2000年～2006年4.2%，2006年～2011年1.3%，女性2000年～2006年3.2%，2006年～2011年0.2%；死亡率年增長率:男性2000年～2011年1.6%，女性2000年～2011年0.5%)。從年齡分布看，男性和女性發病峰值年齡均為60～74歲(男性90 900例/年，女性64200例/年)，男性和女性死亡峰值年齡分別為60～74歲(41600例/年)和＞75歲(35100例/年)。需要特別注意的是，＞75歲新發結直腸癌所占比例高達25.8%(97100/376300)。

準確的術前臨床分期、評估直腸原發灶情況，包括腫瘤浸潤深度、系膜淋巴結轉移、環切緣(CRM)及extra-mural ve-nous invasion(EMVI)等，是決定患者是否接受新輔助放化療的前提。目前多數國家推薦使用MRI作為直腸癌初始臨床分期的標準方法。前瞻性多中心臨床隨機MERCURY研究已證實，高分辨率MRI判斷環切緣陽性特異性高達92.4%，后續長期隨訪證實MRI-CRM( )是影響患者復發、死亡及局部復發的唯一獨立危險因素［5年生存率:MRI-CRM( )42.2%vs MRI-CRM(－)62.2%］，其預測效能甚至優于經典的AJCC TNM分期系統。然而，需要注意的是，直腸MRI對于鑒別早期腫瘤(T0～1期)特異性較差，容易導致腫瘤分期過高而造成不必要的新輔助治療。比利時的一項全國性研究納入1168例直腸癌患者，病理Ⅰ期術前MRI過高分期的比例高達35%。經直腸腔內超聲(TRUS)可作為無法行MRI檢查的直腸癌患者(如高齡無法配合和子宮內節育器等)的候選技術。德國一項多中心的前瞻性研究納入3501例初治直腸癌患者評估TRUS臨床分期的準確性，結果顯示，所有T分期準確性65.8%，各T分期敏感度分別為T1期59.0%，T2期59.6%，T3期74.9%，T4期31.1%。直腸腔內超聲對于T分期或淋巴結轉移的評估均存在10%～20%的過度分期和分期不足。直腸腔內超聲對于評估直腸癌與周圍器官浸潤(T4期)的敏感度極差。值得注意的是，多數直腸癌在行TRUS前已行活檢，而這可能影響TRUS直腸癌分期的準確性。Goertz等報道333例直腸癌TRUS分期受活檢的影響，結果顯示，總體準確性71%，TRUS前未活檢組準確性最高(85%)，而TRUS前3周行活檢組準確性最低(53%，P=0.004)。

術前新輔助放化療聯合根治性手術是目前局部進展期直腸癌治療的規范，這得益于德國CAO/ARO/AIO-94和英國MRC CR07這2個關鍵的臨床試驗奠定的基礎。與術后放化療比較，術前放化療可降低局部復發率、提高R0切除率(初始不可切除轉化為可切除，環切緣陽性轉化為陰性等)，在部分病例可增加保肛機會、甚至因病理完全緩解而避免手術，然而總體生存率和無瘤生存率沒有提高。里程碑式的德國CAO/ARO/AIO-94研究納入823例臨床T3～4/N1～2直腸癌患者(術前放化療421例，術后放化療402例)，結果顯示，與術后放化療組比較，術前放化療組5年局部復發率更低(6%vs13%)，急性期3/4級毒性反應(27%vs 40%)和長期毒性反應(14%vs 24%)更低，然而總生存率并無差異(5年:76%vs 74%)，術前組還獲得8%的病理完全緩解(pCR)。局控率的獲益一直持續到隨訪的第11年(7.1%vs 10.1%)。

術前新輔助放化療可能增加吻合口瘺等術后并發癥發生率，因預防性造瘺需要2次回納也會增加患者經濟負擔。術后直腸前切綜合征更可嚴重影響患者的生活質量。因此，如何篩選合適的病例、避免不必要的過度治療顯得至關重要，例如臨床或病理分期T3N0的患者或高位直腸癌患者。Guil-lem等分析188例超聲或MRI判斷臨床分期cT3N0的直腸癌患者，術后病理證實41例患者(21.8%)系膜淋巴結陽性，而同時18%的患者存在過高分期，因此40%的臨床cT3N0患者可能存在過度治療或治療不足。類似地，病理證實pT3N0的直腸癌患者術后接受輔助放化療能否降低局部復發率和提高總生存率也存在爭議。瑞士研究(Swed-ishRectal Cancer Trial)證實，與單純手術組比較，術前放化療在總生存率、腫瘤特異生存率和局控率方面的優勢在距肛＞10 cm高位直腸癌亞組中差異并無統計學意義(P＞0.05)。目前歐洲ESMO指南推薦距肛＜15 cm、美國NCCN指南推薦距肛＜12 cm的cT3～4/N 直腸癌患者接受術前新輔助放化療，而本中心的經驗一般推薦為距肛＜10 cm。

局部進展期直腸癌經過新輔助放化療后獲得pCR是近年來的重要進展。經過長時間觀察等待(W＆W)的臨床完全緩解(cCR)患者和病理證實的pCR患者，局部復發率低，總生存率可達95%，因此可免于直腸全系膜切除手術，這對于年輕的、保肛意愿強烈的超低位直腸癌患者尤其重要。巴西的一項研究分析90例cCR患者，5年局部復發率31%，總生存率91%；對28例局部復發的患者，17例1年內復發，其中16例(94.1%)行挽救性手術(R0切除)，1年后復發的患者81.8%(9/11)行挽救性手術。然而，cCR并不等同于pCR，目前尚無有效的手段篩選真正的pCR患者。加拿大的一項多中心回顧性研究納入885例接受新輔助治療的直腸癌患者，評估pCR的預測因素，結果顯示，pCR率為18.2%(161例)，多因素分析證實，基線生長抑素的使用、術前低CEA水平和距肛距離更近是pCR的獨立危險因素。Xu等報道185例Ⅱ/Ⅲ期接受新輔助放化療的直腸癌患者基于MRI的pCR預測因素，結果顯示，pCR率為20.5%(38例)，pCR組治療前腫瘤體積、腫瘤厚度和距肛距離更小，放療手術間期更長，多因素分析證實，治療前腫瘤厚度和放療手術間期是pCR的獨立預測因素。巴西的一項回顧性研究納入國家數據庫90例cT2～4N0～2M0接受新輔助治療且治療前、后12周行PET/CT檢查的遠端直腸癌患者，結果顯示，治療前、后糖代謝改變值較經典的SUV值能更好預測pCR［曲線下面積0.81(0.69～0.92)］，治療后糖代謝值下降＞92%有90%的患者獲得完全緩解。然而，這些研究均為回顧性的相關性研究，而非嚴格意義的診斷預測模型，其預測效能不得而知。更為重要的是，臨床懷疑不完全緩解的病例仍存在pCR的可能(18/118，15.3%)。

適當的延長手術與新輔助治療的時間間隔可提高pCR率。荷蘭一項研究納入1 593例行術前新輔助放化療的局部進展期直腸癌患者，結果顯示，與放療開始后13周(312例)、＞13～14周(511例)或＞16周(364例)行手術組比較，放療開始后15～16周行手術組(即放療結束10～11周，406例)可獲得最高的pCR率(18.0%)。美國國家癌癥數據庫(NCDB)一項研究納入17 255例行新輔助放化療的直腸癌患者，結果顯示，＞8周時間間隔行手術可獲得更高的pCR率和腫瘤降期而不增加并發癥發生率。同樣來自美國國家癌癥數據庫的一項研究納入6 397例直腸癌患者，整體人群pCR率為6.9%，其中76.2%為放療結束后60 d內手術，延長間隔時間至＞60 d不僅增加切緣陽性率，還降低保肛率和總生存率。增加新輔助放化療和手術間期的化療可能為提高pCR率的另一有效手段。來自美國和加拿大17個中心的一項Ⅱ期臨床試驗比較新輔助放化療結束、術前增加2、4和6個療程mFOLFOX6(奧沙利鉑 亞葉酸鈣 氟尿嘧啶)化療，pCR率可由18.3%提高到25.4%、29.9%和38.5%。

在放化療后完全緩解率提高、臨床又缺乏有效的預測手段的前提下，直腸殘留病灶經肝門切除不失為一個行之有效的辦法，同時具備診斷和治療功能。意大利Coco等分析272例接受新輔助治療的直腸癌根治術患者淋巴結轉移的危險因素，結果發現，pCR率20.6%；淋巴結陽性率pT0/腫瘤退縮分級(TRG)1組僅1.8%，pT1組6.3%，TRG2組24.1%；多因素分析顯示，預測淋巴結轉移的指標僅包括pT分期和TRG評分。法國Debove等分析202例接受新輔助治療的低位直腸癌，33例懷疑完全緩解，其中20例行局部切除，其中僅15例(75.0%)病理為pT0-Tis-T1期；40例行TME證實為pT0-Tis-T1的患者中4例(10.0%)淋巴結陽性。以色列Issa等分析174例接受新輔助治療的直腸癌患者，68例(39.1%)為cCR，其中31例行局部切除；行局部切除的31例中23例(74.2%)最終證實為pCR，后者隨訪87個月0例發生局部或遠處轉移。因此，cCR與pCR的一致性可能＜75%，即使局切證實為pT0的患者仍有一定的淋巴結轉移風險。因此應加強密切的隨訪，以避免錯過挽救性手術的時機。

盡管術前放療聯合化療已是局部進展期直腸癌新輔助治療的金標準。然而，放療存在可能增加術后吻合口瘺的發生率、影響年輕患者生育功能以及在縣級基層醫院難以執行等缺點。因此，探索合適的新輔助化療具有切實的臨床意義。Schrag等報道32例Ⅱ～Ⅲ期低位直腸癌患者，術前接受6個周期FOLFOX(奧沙利鉑 亞葉酸鈣 氟尿嘧啶)化療，其中1～4個周期聯合貝伐珠單抗，結果顯示，pCR率25.0%(8例)，4年局部復發率0.0%，4年無瘤生存率84.0%。來自歐洲的一項多中心Ⅱ期臨床試驗評估46例MRI診斷T3分期直腸癌患者接受術前新輔助化療(共4個周期:卡培他濱 奧沙利鉑 貝伐珠單抗，最后1個周期未加貝伐珠單抗)的療效，結果顯示，pCR率19.6%，2年局部復發率2.0%。因此，對于部分選擇的病例，單純的術前化療有望獲得和新輔助放化療相當的pCR率、局控率和總生存率。此外，鑒于腫瘤T分期越早、位置越低，新輔助治療后獲得pCR的可能越大，有學者嘗試對T1～3的早期遠端直腸癌患者通過放化療而避免肛門改道手術。然而，對于直腸癌新輔助放化療適應證的擴展應該有嚴格的篩選、密切的隨訪和及時的手術補救，其是否能推廣于臨床尚需要更大樣本量的臨床研究證實。

對于局部進展期直腸癌，術前新輔助放化療聯合TME手術仍然是目前標準的治療方式。在多學科綜合治療模式下，局部進展期直腸癌的治療效果得到提升、生活質量亦得到改善。但是，目前仍存在許多爭議，如進一步提高術前分期的準確性和新輔助治療的pCR率、甄別新輔助治療后真正pCR的患者進入W＆W、進一步降低術后遠處轉移的發生等，這些均需要更多的臨床研究來探索和證實。