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近年來，免疫治療引領了腫瘤治療的新方向。由于療效確切、副作用低，多個免疫檢查點抑制劑（ICIs）和嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法已經獲批用于臨床。免疫治療不僅徹底顛覆了腫瘤治療的理念，而且有望在真正意義上根治腫瘤。然而在總體上，腫瘤免疫治療的有效率還比較低。

原因之一，就是目前還沒有找到精確的生物標志物，用于篩選出潛在有效的人群和剔除可能無效、甚至會出現超進展的患者。雖然程序性死亡分子配體-1（PD-L1）、腫瘤突變負荷（TMB）和微衛星高度不穩定性（MSI-H）已經在臨床上用于預測ICIs治療療效，但是它們都不盡完美。近年來，越來越多的研究聚焦于腸道微生物群，并且初步認為它有望成為一個潛在的預測免疫治療療效的生物標志物。

人體腸道微生物群大約重1000g，約有30個種屬，300～500多種，數量達到了1014個，是人體細胞總數的10倍。腸道微生物群是一個極其復雜的群體。人體腸道各部位不同，定殖的細菌數量和種類不同。腸道微生物群主要包括細菌群、真菌群、古細菌群、病毒群、原蟲等，其中數量最多的是細菌群。細菌群主要由厭氧菌、兼性厭氧菌和需氧菌組成，其中專性厭氧菌占99％以上。

近十年來，腸道微生物群的重要性逐漸被認識到。腸道微生物群現在被認為是人體器官，具有其獨特的功能；使用分子生物學方法分析發現，各菌群種類之間差異很大而宿主個體表現出相對穩定性，故腸道微生物群又被認為是人類的“第二基因組”。

綜合目前的研究結果，腸道微生物群的主要功能包括：維持腸道的正常結構和生理功能；拮抗病原微生物的定殖、感染和刺激；影響機體的生理功能如新陳代謝、認知功能、造血、炎癥和免疫等。這些功能相互關聯、互相促進，從而維持機體的平衡。 

腸道有自己獨立的免疫系統，主要由上皮及固有層內的免疫細胞和免疫分子、腸集合淋巴結（派伊氏結）和腸系膜相關淋巴結等組成。腸道微生物群與宿主互利共生的直接后果是，腸道微生物群可以確定宿主腸道的免疫系統狀態，促進和調節天然和適應性免疫。

一方面，腸道共生菌能調節影響腸道黏膜免疫的形成與成熟，防止外源病原體的入侵。另一方面，病原體一旦入侵，腸道便立即啟動天然免疫和適應性免疫機制予以對抗。 

所謂天然免疫，是機體對多種抗原物質的生理性排斥反應。天然免疫的一個典型特征即通過模式識別受體（PRRs）來識別潛在的病原菌和無害抗原。Toll樣受體（TLRs）屬于PRRs系統，能識別病原微生物上高度保守的結構基序（MAMP）。

腸道正常細菌與病原菌一樣都表達MAMP，但基于免疫耐受的機制，不會像病原菌那樣激活免疫系統。而適應性免疫是指出生后通過與抗原物質接觸所產生的一系列防御功能。腸道微生物群失調誘導的適應性免疫主要發生在腸道相關淋巴組織（如派伊氏結、腸系膜淋巴結）等部位。腸道固有層的巨噬細胞、樹突狀細胞（DC）、T細胞和B細胞也在適應性免疫中發揮了重要作用。

腸道微生物群對機體免疫的影響超出了腸道本身而影響了全身免疫系統。主要表現在兩個方面：（1）促進宿主免疫系統的發育。包括刺激杯狀細胞分泌黏蛋白保障黏膜層完整，以及通過DC識別細菌及其代謝產物誘導腸道粘膜相關淋巴組織發育。（2）調節機體免疫系統。DC通過TLR識別腸道細菌，激活信號通路，產生不同的細胞因子，進而調節T細胞向不同亞群分化，實現細菌耐受與免疫的平衡。

除了細菌的直接調節作用外，細菌的代謝產物也可以從腸腔轉位到腸黏膜固有層中，影響宿主免疫相關基因的表達。這些產物包括短鏈脂肪酸、膽汁酸、維生素、多胺、脂質、組胺等。他們涉及到的腸道細菌各不相同，所產生的免疫調節作用也各不相同。

腸道微生物群一旦出現失調，可能導致多種疾病的發生。目前已經發現，高血壓、糖尿病、便秘、腹瀉、結腸炎、過敏性疾病、風濕性疾病、尿路感染、皮膚老化、痤瘡、骨質疏松、慢性胃炎、肝硬化以及惡性腫瘤均與腸道微生物群失調有關。

腸道微生物群失調不僅參與了消化道腫瘤（如胃癌、結直腸癌、膽囊癌等）的發生，也影響胃腸外癌癥（如淋巴瘤、肝細胞癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、卵巢癌等）的發生和生長。

越來越多的研究表明，腸道微生物群參與了化療、放療和免疫治療等抗癌的過程。嗜酸乳桿菌（Lactobacillus acidophilus）等腸道共生菌在順鉑和奧鉑發揮抗癌作用的過程中起到了重要作用，而環磷酰胺的抗癌效果也依賴于腸道細菌【主要為屎腸球菌（Enterococcus hirae）和Barnesiella intestinihominis】。 

全身照射能清除體內抑制性淋巴細胞，激活先天性免疫系統，增加穩態細胞因子水平，促進腸道菌群（主要為革蘭氏陰性菌）移位，升高血漿脂多糖水平，從而有效地提高抗腫瘤CD8 T細胞過繼性輸入的成功率；抑制性淋巴細胞清除強度愈大，CD8 T細胞產生的抗腫瘤效果也愈好。這種治療在50%~70%的黑色素瘤患者中能產生客觀的抗腫瘤效果。

除了過繼性T細胞治療外，腸道微生物群在CpG脫氧寡核糖核苷酸（CpG-ODN）聯合IL 10R抗體治療、ICIs（主要是CTLA-4抗體和PD-1/PD-L1抗體）治療等過程中亦發揮了重要的作用。 

CTLA-4抗體治療誘導的免疫活化依靠腸道黏膜損傷、菌群失調及特定的伯克氏菌目和擬桿菌目【多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron）、脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）】移位，后者能誘導 IL-12激活、DC增殖，激活糞桿菌特異性Th1細胞，共同營造一個有利于CTLA-4抗體刺激保護性抗腫瘤免疫應答的理想免疫微環境。

雖然PD-L1抗體的抗腫瘤效應并非嚴格依賴于腸道菌群，但是小鼠腸道菌群中的雙歧桿菌屬（Bibacterium spp.）【如短雙歧桿菌（Bifidobacterium breve）、長雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）和青春雙歧桿菌（Bifidobacterium adolescentis）】可以激活CD11c DC，進而提高抗腫瘤效果、抑制腫瘤生長，使PD-L1抗體治療發揮更好的腫瘤控制效果。

自2011年起，陸續有文章報道腸道微生物群具有免疫調節作用。2015年，Science在同一期雜志上發表了兩篇使用ICIs治療黑色素瘤的文章。分別來自法國和美國的兩個團隊并無交集，但卻得出了類似的研究結論：抗生素可破壞免疫單抗的抗腫瘤效應，給無菌或經過抗生素治療的小鼠補充缺失的微生物可恢復藥物的抗癌效應；含有特定微生物群【如擬桿菌（Bacteroides）、雙歧桿菌（Bifidobacterium）等】的患者接受免疫治療療效較好。這是首次將腸道微生物群與ICIs療效聯系起來的兩項研究。

雖然這兩篇文章當時引起了大家的廣泛關注，但也有很多人表示這畢竟是動物實驗，不足以說明腸道微生物群與免疫治療之間的關系。

2018年，Science在新年第一期雜志上同時發表了三篇使用ICIs（主要是PD-1/PD-L1抗體）治療人類惡性腫瘤的文章。

在這三篇文章中，有兩篇仍然是前述兩個研究團隊的工作，另一篇文章來自美國的另一個團隊。三篇文章雖然涉及的人種、瘤種和ICIs各有不同，但研究方法和研究結論確有類似之處。 首先，抗生素會對免疫治療療效產生影響。Routy等對接受過PD-1/PD-L1抑制劑二線或以上治療的249例患者（包括NSCLC、腎細胞癌、尿路上皮癌等）等進行分析，發現因各種原因在近期服用過抗生素的69例患者在接受ICIs治療之后，PFS和OS明顯縮短；在總體人群中，未接受和接受抗生素治療的患者mOS分別為20.6個月和11.5個月（P<0.001）；在NSCLC中，兩類患者mOS分別為15.3個月和8.3個月（P=0.001）。 

第二，含有特定腸道微生物群的患者接受免疫治療療效好。Routy等對PD-1/PD-L1抑制劑治療反應良好或沒有反應的患者的腸道菌群進行分析，發現AKK菌（Akkermansia muciniphila）普遍存在于那些接受過ICIs治療之后達到緩解療效的患者體內。Gopalakrishnan等以112例接受過抗PD-1免疫療法的晚期黑色素瘤患者為研究對象，分析了患者糞便中微生物的多樣性，發現腸道菌群與PD-1抗體的療效有關；對PD-1抗體治療有反應的30名患者與沒有反應的13名患者的腸道菌群明顯不同，PFS獲益者體內普遍存在Faecalibacterium和Clostridiales兩種細菌。

Matson等發現，相比于26名對免疫治療沒有反應的黑色素瘤患者，包括長雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）、產氣柯林斯菌（Collinsella aerofaciens）和屎腸球菌（Enterococcus faecium）在內的幾種特定細菌在16名對ICIs作出反應的患者中更加豐富；定量患者體內“好”菌群和“壞”菌群的比例顯示，“好”菌群/“壞”菌群>1.5與更好的免疫治療療效相關。 

此外，上述3個團隊對腸道微生物群改善免疫治療療效的機制進行了簡單的探討，包括：益生菌能增加腫瘤組織中IL-12依賴的CCR9 CXCR3 CD4 T細胞向瘤床的募集；增強DC功能和Th1反應，進而引起腫瘤組織及腸道CD8 T細胞增殖和活化；下調CD4 Treg細胞的數量等。 

與移植了對PD-1/PD-L1抑制劑治療沒有反應的患者糞便的小鼠比較，將對免疫治療有反應的患者的糞便（含有AKK菌）移植到沒有消化道細菌的無菌小鼠體內，可以提高荷瘤小鼠對ICIs的反應情況；對ICIs治療反應不佳的小鼠可以通過喂養AKK菌轉化為應答者。此外，富含長雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）、Bifidobacterium longum、Collinsella aerofaciens和Enterococcus faecium的糞便也可用于糞便移植。

既往的免疫治療管理比較關注治療療效和毒副反應。隨著對腸道微生物群的認識逐漸加深，它也將被納入免疫治療的全程管理中去。

第一，期望能發現一種細菌或者一個微生物組合，既能降低免疫治療毒性，也能促進抗癌治療療效。具體策略包括：首先確定對免疫治療的有利微生物菌群，其次確定腸道微生物彈性、穩定性以及它對生理、病理以及環境變化的響應性，最后修改患者的微生物群。

第二，利用益生菌的代謝產物將“冷腫瘤”變“熱腫瘤”。即通過使用益生菌分泌的代謝物刺激白介素等炎癥因子釋放，激活T細胞，使一部分對免疫治療不敏感的腫瘤轉化成敏感腫瘤。  腸道微生物群在免疫治療中的作用正在逐步被大家所認識。

但是，目前我們對它的了解不過冰山一角而已。至少有以下問題需要我們去探討：（1）腸道微生物群預測免疫治療療效與癌種、人種、藥物有關嗎？因為僅有的數篇報道針對的癌種、人種、免疫治療藥物各不相同，發現的菌群也不完全一樣。（2）目前針對人類惡性腫瘤免疫治療得出的結論都來自回顧性研究，因此必須通過嚴格的臨床試驗才能確認其可信度并最終指導臨床實踐。（3）科學家們并沒有找到對癌癥患者的有益和潛在有害的腸道微生物群清單，并因此設計出相應的藥物。（4）微生物群影響免疫系統對癌癥治療作出反應的機制尚有待進一步闡明。（5）免疫治療過程中抗生素的使用時機、劑量、療程尚不得而知。 

對腸道微生物群的研究無疑已經給預測免疫治療療效又打開了一扇窗。不過，企圖只靠一個生物標志物來預測ICIs療效是不現實的。如果將腸道微生物群組成與腫瘤基因組學、生殖細胞遺傳學整合到一個多參數模型中，有望實現對ICIs治療治療的精準預測。

作者簡介：章必成

武漢大學人民醫院東院腫瘤科副教授，副主任醫師，醫學博士，碩士生導師。首批武漢市中青年醫學骨干人才。兩次享受軍隊優秀專業技術人才崗位津貼。現任CSCO免疫治療專家委員會委員，南方腫瘤臨床研究協會青年委員會委員，湖北省臨床腫瘤學會免疫治療專家委員會主任委員，湖北省抗癌協會青年委員會副主任委員、淋巴瘤專業委員會副主任委員，《醫藥導報》常務編委等學術職務。