既往黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）以及膀胱癌中新輔助免疫治療的相關研究表明，如果免疫治療對某類晚期腫瘤有效，那么當免疫治療用在這類腫瘤的早期，同樣能夠提高患者的腫瘤緩解率。與在晚期治療中的作用相比，新輔助免疫治療能夠誘導更加強效和更廣范圍的腫瘤特異性T細胞反應。因此，免疫治療能否用于早期腸癌的新輔助治療一直是臨床上關注的熱點，而最新發表在Nature Medicine上的NICHE研究，給我們帶來了不可思議的結果。
根據探索性Ⅱ期臨床研究NICHE最新公布的結果，無遠處轉移的結腸癌患者或許可以在等待手術過程中從短程的免疫治療（伊匹木單抗＋納武利尤單抗）中獲益。其中，錯配修復功能缺陷（dMMR）的患者，可以100%從該治療方法中獲益，而錯配修復功能完整（pMMR）的患者，同樣有27%能夠從中獲益。
pMMR型腸癌也能從新輔助免疫治療中獲益？
我們知道，新輔助治療的目的之一是降低腫瘤的術后復發或轉移風險，在患者腫瘤負荷較大的情況下，新輔助治療或許還能使手術更加容易進行。而新輔助免疫治療的主要思路是可以在腫瘤切除前提前使患者的免疫系統識別腫瘤的變異，從而使患者的免疫系統更好地產生免疫應答。在當前這項研究中，來自荷蘭癌癥研究所的研究人員對腸癌的新輔助免疫治療展開了探索。
研究共納入40例結腸癌患者，其中21例為dMMR型，20例為pMMR型（1例患者同時為pMMR和dMMR型）。首例患者入組時間為2017年3月，81%的dMMR型患者和40%的pMMR型患者為臨床Ⅲ期結腸癌。在3例患者接受納武利尤單抗單藥安全性導入后，給予37例患者伊匹木單抗＋納武利尤單抗方案治療。pMMR治療組17例患者中，有8例患者隨機分配接受塞來昔布。
圖1. NICHE研究患者給藥設計
圖2. NICHE研究流程
我們知道，dMMR型腸癌約占所有非轉移型腸癌的15%左右，而研究中這部分dMMR型腸癌患者在接受首次免疫治療輸注約4周后需要接受腸癌手術，但是在這短短的4周內，接受新輔助免疫治療的dMMR型腸癌緩解率達到100%，絕大多數患者的腫瘤出現了明顯的消退，或幾乎完全消除，其中病理學完全緩解的患者占60%（12例）。
NICHE研究中剩下的患者為pMMR型腸癌，dMMR型患者由于具有較高的腫瘤突變負荷（TMB），因此出現免疫治療效果較好的情況還可以理解，但是出乎意料的是，研究人員發現pMMR型治療組27%的患者（4/15）同樣在免疫治療下產生了良好的應答?；趐MMR型腸癌占所有非轉移型腸癌的85%，因此這個結果具有非常重要的意義。
圖3. 新輔助免疫治療帶來病理學緩解
更低的藥物劑量、更良好的治療耐受性
既往研究表明，轉移性dMMR型結直腸癌約有55%的患者能在伊匹木單抗＋納武利尤單抗方案下出現臨床客觀緩解，中位起效時間約為2.8個月。與此相對的是，轉移性pMMR型結直腸癌免疫治療幾乎無效。pMMR型結直腸癌療效的顯著降低與這類腫瘤中較低的TMB和降低的T細胞浸潤水平有關。然而，當前NICHE研究的數據表明，至少部分pMMR型的早期腸癌患者能夠從免疫治療中獲益，并且可在4周的時間內為患者帶來顯著的病理學降期。
圖4. CD8 PD-1 型T細胞變化
為何早期腸癌對免疫治療的響應性更強？這可能與早期腫瘤中免疫抑制和腫瘤內在因子的水平更低有關。不過，既往黑色素瘤中伊匹木單抗聯合納武利尤單抗的研究表明，新輔助免疫治療下3~4級毒性的發生率高達70%~90%。而在當前的NICHE研究中，伊匹木單抗與納武利尤單抗聯合方案安全可行、耐受性良好，3~4級免疫相關不良事件的發生率為13%，將較小影響到手術的施行。而毒性顯著降低的最明顯原因來自于較低劑量的伊匹木單抗和較短時間的治療過程。NICHE研究中，患者僅接受1劑伊匹木單抗 (Day 1)和2劑納武利尤單抗（Day 1 Day 15）。此外，為何pMMR型腸癌患者同樣能夠出現較高的緩解率？研究人員經過隊列研究探索發現，CD8 PD-1 型T細胞浸潤或許為pMMR亞型腫瘤的療效預測因子，如果能在更大的隊列中對這一發現進行驗證，這將有助于未來在新輔助免疫治療研究中對pMMR亞型的腫瘤患者進行選擇。
腸癌新輔助治療的思考
截至目前為止，腸癌中新輔助化療的數據較為缺乏。FOXTROT Ⅲ期試驗對局部晚期腸癌新輔助化療的療效進行了評估，95%的dMMR型患者(n=106)在新輔助化療后幾乎未出現緩解，僅8.1%的pMMR型患者(n=592)在新輔助化療后出現病理學顯著緩解。不過，FOXTROT研究首次證實腸癌新輔助治療的病理學緩解情況與復發風險密切相關：腫瘤病理學完全緩解（pCR）以及顯著消退的患者，復發風險分別為0%和8%，相比之下，腫瘤未退縮的患者復發風險為26%。而當前NICHE研究表明，4周左右的治療患者即可出現明顯的病理學緩解，這可能是實現腸癌中新輔助免疫治療的第一步。
Ⅲ期dMMR和pMMR型腸癌復發風險相似，并且即使有輔助化療的存在，復發風險仍然高達25%。如果單獨考慮N2的腸癌，那么復發風險高達40%。NICHE研究表明，通過新輔助免疫治療腸癌手術或許可以擇期進行，且術后不會產生預期外更多的并發癥。目前，NICHE研究仍在持續進行，并且將加速招募患者。新輔助免疫治療未來是否會成為早期腸癌的標準治療方案？病理學緩解水平和復發風險之間有何關系？這都需要經過更加大型研究和更長隨訪時間的驗證，讓我們一起期待結果！
