前列腺癌（prostate cancer，Pca）的內分泌治療已有60多年的歷史，自1941年加拿大醫生Huggins和Hodges首次報道以來, Pca的內分泌治療即在臨床上得到了廣泛應用[1]。目前，內分泌治療仍是晚期Pca的主要治療手段，其目的在于減少或消除雄激素對前列腺癌細胞的生長促進作用。主要包括去勢治療、抗雄激素藥物治療、最大雄激素阻斷、間歇性雄激素阻斷及雄激素非依賴性前列腺癌的治療等。本文就目前這一領域研究的最新觀點加以綜述。甘肅省中醫院外二科（泌尿外科）賈云鵬
1 去勢治療
去勢治療的目的是使血清睪酮（testosterone,T）濃度降低至去勢水平。一般認為Ｔ降低到治療前基線值的5%-10%以下，即可判斷達到去勢水平。但也有學者認為去勢水平應以Ｔ低于50ng/dl,甚至以低于20ng/dl為標準[2]。包括手術去勢和藥物去勢兩種。
1.1 手術去勢 采用雙側睪丸切除術仍是目前國內外晚期Pca去勢治療的金標準，術后可去除體內90%-95%的Ｔ，并可明顯減輕Pca骨轉移灶所引起的疼痛。手術操作簡單，除出血及感染外，幾乎沒有并發癥，可在局麻下進行，具有高效、安全、簡便及廉價特點。Pca患者做雙側睪丸切除術或雙側睪丸精曲小管剝除術后，血清中T、游離睪酮（FT）分別可下降92.27%、92.26%，雙氫睪酮（DHT）僅下降58.36%[3],這是因為腎上腺網狀帶所產生DHT不會隨去勢手術而消除,因此去勢術后必須加用藥物才能達到最大限度雄激素阻斷或全雄激素阻斷。
1.2 藥物去勢 是指在不切除睪丸的前提下使用雌激素類藥物、黃體生成素釋放激素（lufeihizing hormone releasing hormone，LHRH）類似物阻斷雄激素的產生，使Ｔ濃度達到去勢水平。
1.2.1 雌激素藥物治療 雌激素可抑制垂體促黃體生成素(LH)釋放,從而使血中Ｔ下降而發揮治療Pca的作用。雌激素中最常用的是己烯雌酚(diaethylstilbestrol,DES),其價格便宜,也有較好的療效,對于經濟條件有限的患者,也是一種很好的選擇。DES的劑量減為1mg/d,并加用阿斯匹林(aspirin) 75mg,可減低心血管毒性。
DES曾是經典的去勢藥物，但由于可能導致明顯的心血管疾病（包括心肌梗塞、腦血栓和肺梗塞）限制了其在臨床上的廣泛使用。因LHRH類似物具有與雌激素類似的療效，且無心血管并發癥，故隨著LHRH類似物的應用而被逐漸淘汰，目前，已烯雌酚已不作為藥物去勢的一線選擇。
1.2.2 LHRH類似物 包括LHRH激動劑（LHRH-a）及LHRH拮抗劑。LHRH-a常用藥物為戈舍瑞林（goserelin）,商品名：諾雷德(zoladex)，3.6mg；亮丙瑞林(leuprolide)，商品名：郁那通(enantone)，3.75mg；此外還有曲普瑞林(triptorelin),商品名：達菲林(depherelin)3.75mg；均為皮下注射,每4周一次。
LHRH-a是目前使用最廣泛的去勢藥物，能與腦垂體促性腺激素產生細胞上的受體結合，并在治療初期導致短暫的促性腺激素釋放及血清Ｔ上升，這種一過性Ｔ升高可能出現臨床癥狀的加劇，如骨痛、急性尿潴留以及高凝狀態導致的心血管疾患，這也是此類藥物的主要副作用，因此初次用藥的前2周需同時服用抗雄激素治療。在LHRH-a治療大約1周后，LHRH受體減少，腦垂體對LHRH的反應逐漸降低，并于3-4周后達到去勢效果。國內僅在患者拒絕接受手術去勢且經濟上又能接受時方才使用。另外約10%患者注射LHRH-a后Ｔ無法達到去勢水平,這部分患者可能需要用外科去勢的方法進行治療[4]。
LHRH拮抗劑作用機理與激動劑相似，但由于其特殊的分子結構，使用后不會導致Ｔ一過性升高及臨床癥狀加劇。常用藥物為阿巴瑞克（abarelix）,商品名：普來納西(Plenaxis），是由美國Praecis制藥公司開發的純LHRH阻滯劑，2003年獲美國FDA批準，次年在美國上市[5]。阿巴瑞克是在患者沒有其他可供選擇的療法時，用于治療晚期前列腺癌的一種藥品。該藥標明用于：不能采用其他激素療法的和拒絕手術去勢的晚期前列腺癌的癥狀治療。此外還有地蓋瑞利（degarelix），由Ferring公司開發，2006年2月開始進行III期臨床試驗，地蓋瑞利連續給藥一年可以快速持續地抑制Ｔ水平，同時還可以持久有效地維持前列腺特異性抗原（prostatic specific antigen，PSA）減少，主要不良反應如疲勞是由Ｔ水平降低所引起的,沒有發現嚴重的毒副作用及局部或系統性過敏,目前尚未發現它也具有像其他LHRH阻滯劑一樣引起組胺釋放的作用[6]。
2 抗雄激素藥物治療
抗雄激素藥物（即雄激素受體阻滯劑）具有使用方便，不良反應小等優點，并且避免了睪丸切除術后患者的心理異常，因而在臨床上被廣泛應用[5]．能與前列腺癌細胞核內的雄激素受體結合,從而降低Ｔ和DHT對癌細胞生長促進作用,根據化學結構不同,分為甾類與非甾類兩種。
2.1 甾類抗雄激素藥 以醋酸環丙孕酮（cyproterone acetate，CPA）為代表，此外還包括醋酸甲地孕酮及醋酸甲羥孕酮，但總體療效低于CPA，甾類抗雄激素除了有阻斷雄激素受體的作用外，還有抑制垂體分泌LH及腎上腺分泌雄激素的作用，由于沒有量效相關研究，因此無法確定CPA的最佳治療劑量，一般推薦每次100mg,tid。由于CPA降低血清Ｔ，因此具有性趣降低，勃起功能障礙等副作用，少數患者出現乳房脹痛、心血管毒性及肝臟損害。
2.2 非甾類抗雄激素 常用的有氟他胺（fiutamide），比卡魯胺（bicalutamide）及尼魯米特（nilutamide）。這類藥物作用單一，僅僅是與雄激素受體結合，故又稱為純抗雄激素，最大優點是保持患者的性功能，而且對心血管無副作用亦不引起血栓。
2.2.1 氟他胺（商品名：福至爾，以前稱緩退瘤） 建議用量為250mg，tid，是現使用最多的抗雄激素藥物。由于其需要在肝臟內轉化為活性藥物形式羥基氟他胺，因此具有臟臟毒性，輕度的肝臟損害如轉氨酶等往往在停藥后具有自限性（發生率約10％），但也有報道服用氟他胺后致命性肝損害的發生率為3/10 000，高于普通人群10倍，因此服藥期間應定期檢查肝臟功能[7]。
2.2.2 比卡魯胺，商品名：康士德(casodex） 常用量50mg，qd，是目前應用較多的一種選擇性抗雄激素藥，與雄激素受體的親和力比fiutamide強4倍，其結構和成分與fiutamide不同，某些被fiutamide刺激而突變的雄激素受體可被比卡魯胺所抑制[8]，說明兩種藥物在雄激素受體的作用位點不同。與氟他胺相比，比卡魯胺對晚期Pca患者生活質量的提高、PSA控制率及癥狀緩解效果類似，但其肝臟毒性及其它副作用均低于氟他胺，目前認為比卡魯胺的安全性和耐受性最佳。
2.2.3 尼魯米特 誘導劑量300mg/d，連服4周，維持劑量150mg/d。nilutamide在體內化學結構較少受代謝變化，對受體的作用較持久，如與手術或化學(用LHRH類似物)去勢合用，可使外周抗雄激素作用更為完全，即可抑制去勢后腎上腺皮質仍然分泌的雄激素的效應，并可抑制使用LHRH類似物作用后最初幾天出現的血清T增加、Pca惡化現象。由此，作用表現較徹底。適用于已轉移的Pca，可與手術或化學去勢合用。
3 最大雄激素阻斷（maximal androgen blockade，MAB）治療
MAB又稱雄激素全阻斷或聯合雄激素阻斷（combined androgen blockade，CAB），其目的在于阻斷睪丸和腎上腺分泌的所有T對雄激素的作用。男性90%-95%T由睪丸產生,其余5%-10%由腎上腺產生,手術去勢與藥物去勢效果相當,但都對腎上腺來源的T沒有影響, 由此可見,單純去勢對雄激素的阻斷是不完全的,而且這種部分雄激素阻斷被認為有可能引起雄激素非依賴性腫瘤細胞的迅速生長[9]，導致內分泌治療的失敗。因此有人提出睪丸切除或LHRH類似物+抗雄激素藥物(如氟他胺)治療模式,即雄激素全阻斷（MAB）治療[10],可徹底阻斷體內T對前列腺癌細胞的生長促進作用,進而提高晚期Pca的治療效果。MAB目前已逐漸成為晚期Pca患者最常用的內分泌治療方法。
Janknegt研究結果表明，睪丸切除聯合緩退瘤效果明顯優于單純睪丸切除者[11]。目前MAB主要應用于晚期及復發性Pca，根治術前新輔助內分泌治療及配合放療的輔助內分泌治療。然而迄今MAB是否較單一的內分泌治療更為有效還存在爭論。歐美前列腺協作臨床試驗工作組（PCTCG）[12]有一項迄今最具規模的比較雄激素完全阻斷治療與單一去勢的薈萃分析，包括了27項臨床隨機試驗的8 275例局部晚期或轉移性Pca患者，結果顯示，接受MAB治療的患者5年存活率為25.4%，略高于僅接受單一藥物或手術支勢者的23.6%，統計學差異無顯著性。且長期MAB治療有三個明顯的弊端：治療費用高、不可避免的出現雄激素非依賴性、生活質量的惡化。
4 間歇性雄激素阻斷（Intermittent androgen blockade，IAB）治療
IAB治療是指Pca患者行內分泌治療一段時間后血清T下降至去勢水平， PSA降至正常水平以下停止治療，根據腫瘤進一步發展情況（如PSA升高）再重新開始下一個治療同期的循環治療方法。目前文獻中IAB又稱為間斷性雄激素去除（Intermittent androgen deprivation，IAD）或間斷性雄激素抑制（Intermittent androgen suppression，IAS）。
隨著MAB治療的進行，大部分Pca患者最終將發展成不依賴于雄激素而生長的雄激素非依賴性前列腺癌（androgen independent prostate cancer，AIPC）。最近的研究表明，MAB不能延長前列腺癌細胞進展到非雄激素依賴的時間[13]，還可使患者生活質量下降，如性欲低下、陽痿、疲乏、抑郁等，而且費用昂貴。因此有人提出了間歇性雄激素阻斷，以延長腫瘤細胞向非激素依賴細胞轉變的時間[14]。最近的三期臨床報道顯示，隨訪51個月時，進行間歇內分泌治療的局部晚期和轉移患者的生存與持續治療者相似，并且首次治療后PSA降至2ng/ml以下者有82%的生存時間無需治療[15]。目前研究顯示，IAB是一種切實可行的治療策略，延長了生存期和耐藥出現時間，且患者花費少并獲得了較好的生存質量[16]。
目前國外的IAB治療方案是聯合應用藥物去勢和雄激素受體阻斷劑間歇性治療Pca患者。常見的聯合方法主要為LHRH類似物enantone或zoladex加非甾類抗雄激素藥氟他胺或康士德[17]。IAB每周期治療的時間及停止治療的標準各家報道不一，國內推薦停藥標準為PSA<0.2ng psa=''>4ng/ml時開始新一輪治療。IAB重新治療的標準也存在很大差異，一般來說，根據患者臨床分期、治療前血清PSA水平，實現血清PSA水平個體化：（1）治療前血清PSA水平不高患者，當血清PSA值達到最初水平則恢復治療；（2）治療前血清PSA水平高的患者，當血清PSA>20ug/L左右恢復治療；（3）治療3個月血清PSA<4ug psa=''>10ug/L；無癥狀患者PSA>20ug/L均恢復治療[18]。
5 雄激素非依賴性前列腺癌（AIPC）的內分泌治療
AIPC是指在血清T處于去勢水平而病變發生進展，出現新的轉移灶、原有病灶增大或間隔2周連續檢測的PSA水平上升。AIPC是Pca內分泌治療后的必然結果，也是造成患者癌死亡的原因。對初始內分泌治療失敗后的AIPC患者仍可給予二線內分泌治療，因其毒副作用較少，故應在全身化療之前優行采用。治療方式包括抗雄激素藥物撤退、加用或換用抗雄激素藥物、使用腎上腺來源雄激素的抑制藥及皮質類固醇藥物的應用等。
5.1 抗雄激素藥物撤停 Kelly和Scher[19]發現采用flutamide治療后反應良好的患者,長期應用后癥狀復發并有加重,血PSA水平升高,撤退后癥狀迅速好轉且血PSA下降,稱之為抗雄激素撤退綜合癥(antiandrogen withdraw syndrome)。任何抗雄激素藥物都存在所謂的“撤退”效應，因此停止使用后部分患者可有一定效果。
5.2 加用或換用雄激素藥物 因各類雄激素藥物對雄激素受體的作用不同，對初始抗雄激素或雄激素完全阻斷治療失敗的患者仍可使用其它替代的抗雄激素藥物治療。Small[20]等認為,對fiutamide發生抵抗的患者,換用bicalutamide仍有效。故可將二者交替使用以延緩耐藥發生，每次用藥最好不超過2個月[21]。
5.3 腎上腺素雄激素抑制劑 對已更換雄激素藥物并行撤退治療仍無效的患者可使用腎上腺雄激素抑制劑（如酮康唑等）。酮康唑不但可抑制腎上腺合成雄激素，且對前列腺癌細胞具有直接的細胞毒性作用。酮康唑在國外被認為是標準的二線內分泌治療藥物，不同的研究者分別采用酮康唑1200mg/d，800mg/d，600mg/d 治療AIPC[22-24]，療效相似而低劑量時毒副反應較輕。Small等[25]報道了50例雄激素完全阻斷治療失敗后經抗雄激素藥物撤停仍出現腫瘤進展的患者應用酮康唑（400mg，tid）和氫化可的松治療的療效。
5.4 皮質類固醇類藥物 上述這些治療仍無效后可使用糖皮質激素治療，糖皮質激素（如強的松、地塞米松和氫化可的松）能減低垂體產生的促腎上腺皮質激素（corticotrophin，ACTH），從而抑制腎上腺激素（包括腎上腺雄激素）的生成，還可通過干擾細胞內信號傳導路徑，直接抑制腫瘤細胞生長。Sartor等[26]報道了29例AIPC 患者接受強的松（10mg，bid）治療的療效。
6 總結
Pca是一種雄激素依賴性腫瘤,對晚期Pca患者一般首先采用手術去勢或LHRH類似物的藥物去勢。由于手術去勢操作簡單，安全有效，是目前內分泌治療的首選方法，其效果肯定，已在臨床上得到廣泛使用。藥物去勢的治療可采用zoladex，3.6mg或enantone，3.75mg等類似藥物每四周一次皮下注射。對單一去勢治療無效的患者可采用最大雄激素阻斷治療。也可根據患者身體狀況，采用單一抗雄激素藥物治療。IAB治療提出了Pca內分泌治療的新策略，以最小的藥物蓄積毒性提高患者生活質量，表現為治療間歇期性功能恢復和全身情況改善，延長雄激素依賴狀態，減少治療費用。雄激素阻斷治療一般在2年左右減退并逐漸失效，此時即進入AIPC治療階段，可繼續給予二線內分泌治療。對于AIPC患者，維持雄激素在去勢水平是必要的，即使患者已進入激素抵抗性前列腺癌（hormonal refractory prostate cancer，HRPC）期，也仍需要維持內分泌治療。
