自身免疫病以產生自身抗體、免疫功能紊亂以及系統性疾病為特點，而自身抗體本身又可以作為分類、診斷、預后預測和疾病活動的標志物，尤其是特異性強的抗核抗體（ANA）往往可以作為確定某類自身免疫疾病的信號。
近年來，對自身抗體的更深入研究引人入勝，尤其是近年來發布在Annals of the Rheumatic Diseases上的研究，讓人們對自身免疫疾病病理機制有了新的認知。而自發現至今，自身抗體的研究已有半世紀歷史，而關于自身抗體又有哪些我們可以學到的新知識呢？
類風濕因子（RF）是免疫系統激活的產物，約80%的RA為RF陽性，但其他炎癥或感染性疾病的患者也可能RF陽性。研究發現，RF可以與人IgG的多個位點結合，而類風濕關節炎（RA）患者的RF多位點結合表型與健康人群以及干燥綜合征患者存在差異，提示RF的特異性可能與不同臨床診斷相關，即不同來源的RF，其功能特性可能存在差異。
圖1.結合模式（A-E）的差異表明不同受試者的RF與免疫球蛋白結合位點不同，并且IgA-RF幾乎只能在患病受試者中檢出（注：HD=健康受試者）[2]
抗瓜氨酸化蛋白/肽抗體（ACPA）是RA的特異性標志物，研究發現其水平在RA發病前后水平穩定，提示ACPA不會隨病情緩解而消失：在患者出現癥狀時，ACPA表達來到高峰，然而研究發現盡管在滑膜炎減少后，ACPA依然存在。也就是說，無論從表達數量或表達特異性而言，ACPA或許都不能將RA按照“關節痛階段”和“關節炎階段”進行病程階段劃分，同時也表明ACPA的清除并不是治療的目標。既往的研究表明，當ACPA轉入實驗動物體內后可明顯引發疼痛，因而上述的觀察引發了對RA發病機制的思考：ACPA和RA的關系到底如何，如果可以引發疾病，又為何會在無癥狀或疾病緩解者中表達？而如果ACPA可導致關節炎癥，那么為何其表達時滑膜炎卻反而減輕？這說明，ACPA陽性卻無疼痛的RA患者具備更多的研究價值。不出意外，有研究發現ACPA竟然有抗炎效果，或提示ACPA的特征和調節疾病的能力會發生變化，即不同ACPA對關節炎的促炎和抗炎效應也存在差異。因此，盡管ACPA總水平不變，但不同ACPA的組合比例變化可能會改變其致病作用。此外，ACPA經過特殊的免疫生化反應后，可能出現于其他疾病中，這也為“感染-自身免疫”的機制探索提供了新視角。研究者對比了3種不同的ANA檢測試劑盒（2種間接免疫熒光法和1種ELISA法）在系統性紅斑狼瘡（SLE）患者中的陽性檢測率和熒光判讀結果，結果發現雖然3種試劑盒在初始樣本ANA陽性率高度一致，但熒光圖案一致率較低，提示臨床上SLE患者ANA抗體譜結果對比時，應關注檢測方法是否具有可比性。同時，機器學習方法證實了SLE患者ANA表型也存在“蘿卜開會”的聚類現象，即一組特定的ANA常常會同時出現，而這種聚集與腎損害和血栓事件風險高度相關，可用于病程和預后預測：- 聚類1抗Sm和抗U1RNP陽性陽性率較高、ANA高滴度，此類非洲血統的SLE患者中比例最高（27%）、歐洲血統比例最低（32.1%）、發病最年輕并且疾病活動程度最高，并且免疫抑制劑/生物制劑使用率最高。
- 聚類2是最大的一個聚類，其抗dsDNA陽性率較低、ANA低滴度，此類疾病活動度、狼瘡腎炎發病和免疫抑制劑/生物制劑的使用最低。
- 聚類3是最小的一個聚類，其抗磷脂抗體陽性率最高，此類癲癇發作和低補體血癥的發病最高。
- 聚類4中涉及的自身抗體種類最多，包括DNA、核糖體、La、Ro52、Ro60、PCNA和著絲粒的抗體，此類此病活動度高。
圖3.4種聚類的不同自身抗體檢出率（紅色越深，檢出率越高）[4]而在ANA的動態監測試驗中，人們發現部分ANA水平（抗Sm和抗RNP）會隨病程下降，研究者認為這與先天遺傳和環境暴露都有關系，因此定期檢查ANA是有價值的，尤其是對于特定的群體而言。而在SLE相關的疾病中，慢性皮膚紅斑狼瘡（CCLE）是一類以嚴重皮膚受累如盤狀紅斑狼瘡（DLE）為特點的表型，盡管DLE患者往往沒有系統性受累，但也可能由DLE向SLE轉變。研究表明，血清學陽性更高的患者更有可能表現為皮膚受累。此外，研究發現抗RNP抗體與干擾素基因特征有關，但與補體激活無明確關聯，提示SLE患者免疫復合物的結構和功能存在異質性，僅某些ANA參與的免疫復合物能激活補體，這對指導治療也有潛在價值。研究發現一些新的不典型自身抗原，可用于缺乏常規抗Ro/La抗體干燥綜合征（SjS）患者的分類和診斷。通過機器學習模型整合新老抗原的檢測情況，可提高鑒別診斷效能，同時這些新發現的抗原與白血病細胞、泛素結合和抗病毒防御信號通路有關。同時研究者發現，從唾液腺獲得的病灶B細胞可產生疾病相關抗體，并且局部自身抗體有可能是優先產生，而外周血和病變部位B細胞的抗體譜并不相同，這說明僅檢測外周血抗體可能遺漏重要的疾病相關自身抗體。圖4.抗Ro陽性和抗Ro陰性受試者血漿免疫球蛋白與經典/新發現抗原的結合情況[5]研究認為，B細胞自身反應對系統性硬皮病（SSc）自身抗體的水平有影響。在一項對比環磷酰胺和造血干細胞移植（HSCT）治療SSc療效的試驗中，發現HSCT可重塑B細胞免疫球蛋白基因庫，可能與IgH克隆表達以及致病性B細胞有關，使免疫應答重新回到更為原始的狀態。而在這一研究中，人們除發現傳統認知中的Ro52、Ro60和Sm抗體以外，還發現了針對細胞因子、趨化因子和生長因子、甲狀腺特異分子等的自身抗體，并且HSCT治療的SSc患者在抗原和抗體上都有所不同：HBsAg、CCL3和EGRF抗體的增加，且一些抗體呈聚集性并保持穩定水平。令人意外的是，針對細胞因子的抗體在無SSc相關事件的SSc受試者中表達水平較高，雖然細胞因子抗體在其他臨床疾病中出現往往意味著免疫缺陷，但在SSc中，研究者認為細胞因子抗體可以減輕疾病表現。圖5.無SSc相關事件的受試者細胞因子抗體表達更多[6]在免疫介導的肌病（IIM）中，自身抗體的表型可以確定疾病亞型，而這些自身抗體也可分為肌炎特異性抗體（MSA）和肌炎相關性抗體（MAA）。而在IIM亞型中，抗合成酶綜合征（ASyS）常見表現包括肌炎、間質性肺病和雷諾現象，氨酰-tRNA合成酶（ARS）自身抗體即為其常用血清學標志，其中Jo1抗體最常見。然而一些具有ASyS特征的患者缺乏ARS，為診斷分型帶來了一定困難，而新近研究發現了2種新型ARS：CARS1和VARS1，擴大了炎性肌病的自身抗體譜，但是新發現的自身抗體與臨床表型的關聯仍不清楚。由于IIM的發病機制與遺傳因素關聯密切，其中HLA復合體中的基因起著首要作用。而在HLA復合體中，補體C4蛋白的基因拷貝數（GCN）差異可以造成基因大小（長基因和短基因反映逆轉錄病毒的插入）、酸性C4A和堿性C4B蛋白之間的功能差異、C4A和C4B蛋白免疫化學特性多態性等表現。有研究在這一基礎上發現：成人和兒童的皮肌炎和多發性肌炎的GCNs較低；HLA-DR3缺乏C4A和C4B者伴有包涵體肌炎；抗Jo1和其他MAA陽性患者的C4和C3血漿蛋白水平較低。這說明，雖然補體缺乏在SLE中的作用已得到充分研究，但肌炎患者補體系統在自身抗體和自身免疫性疾病方面的影響值得深究，可能對疾病活動有意義。這提示對于肌炎患者而言，雖然既往不重視的補體檢測，或許今后應當有所關注。此外，MSA測定的方法可能會引起結果差異，這提示臨床醫生應了解實驗室檢測的方法學特征，并警惕不同方法學差異造成假陰性的可能性。圖6.有無肌炎相關自身抗體受試者補體C4、C3和C4蛋白產量的差異[7]近年來，發表在風濕病學頂刊的自身抗體相關研究為個體化診療提供了新的視角，加深了對于自身抗體的認知，使得自身抗體譜分型、干擾素基因簽名、補體激活狀態以及B細胞表型都可用于細化患者管理，也體現了自身免疫的復雜性和多樣性。相信未來隨著認知的加深，更多的解決方案也會應運而生，造福自身免疫病患者。
