前言
當前，中國老齡化程度不斷加深，老齡人口不斷增加，患阿爾茨海默病者也越來越多，給家庭和社會帶來負擔。
全球大約有5000萬人患有癡呆癥，護理費用大約為8180億美元。年齡是癡呆癥的主要風險因素，隨著人口老齡化的趨勢增加，預計至2050年，全球癡呆癥患者的總人數將達到1.32億。
阿爾茲海默病(AD)，又稱老年癡呆癥，是一種原發性中樞神經系統退行性疾病。
AD是一種慢性疾病，患者處于無外顯癥狀的臨床前期時間約8~10年，65歲以上老人發病率約1%~3%。
"
主要臨床表現為：包括漸進性記憶障礙、失語、失用、失認、執行功能障礙以及人格和行為改變，并伴隨有一系列精神病癥狀。
隨著病情呈進行性加重，后期患者幾乎無法正常思考和判斷，生活不能自理。
目前,AD的臨床治療以藥物為主，但藥物治療僅能改善癥狀，不能有效阻止疾病進展,且對中晚期患者療效欠佳。干細胞具有自我更新和多向分化能力，在AD治療中有著廣闊的應用前景。
骨髓間充質干細胞(BM-MSCs)作為最早發現的間充質干細胞，來源方便，易于體外分離、培養、擴增和純化。
深入研究發現BM-MSCs具有歸巢性，移植后可轉移至損傷和炎癥部位，它不僅能向骨、軟骨和脂肪組織分化，還能在特定條件下分化為神經樣細胞，可補充和替代已退化的神經元，因此具有神經元再生潛能。
①、研究顯示BM-MSCs不僅可以激活小膠質細胞、促進吞噬Aβ蛋白并釋放Aβ降解酶以減少老年斑沉積。
②、而且還可以通過促進細胞自噬功能，增強對Aβ蛋白的清除以延緩AD的進展。
③、此外，BM-MSCs可分泌多種生長因子和抗炎因子，誘導血管生成和神經發生，增加突觸連接，調節免疫微環境，減少神經元凋亡，維持神經元活性。
因此， BM-MSCs不僅可預防/治療早期患者，對中晚期患者的治療也有廣闊的應用前景。
試驗一：Lin等人將BM-MSCs直接移植治療AD動物模型，通過水迷宮實驗發現BM-MSCs治療組小鼠的潛伏期縮短、穿臺次數增加，空間學習記憶能力增強，并接近對照野生型(wild type, WT) 小鼠水平。
結果顯示，BM-MSCs可向損傷部位遷移，治療組小鼠皮層和海馬的淀粉樣蛋白沉積減少，進一步分析發現Aβ降解酶增加，例如腦啡肽酶( neprilysin)，Aβ周圍小膠質細胞數量增加，海馬內新生血管數量增加，它們可促進Aβ的降解和轉運。同時，BM-MSCs減少APP / PS1小鼠腦內Tau蛋白的磷酸化水平。
李軍等人研究發現BM-MSCs可調控微環境的免疫活性，Lee等發現BM-MSCs可抑制小膠質細胞的過度激活，其中炎癥因子腫瘤壞死因子( TNFα)，白細胞介素1β ( IL1β) 表達降低，抗炎因子白細胞介素(IL10) 表達增加。
試驗二：Garcia等發現類似現象, BM-MSCs治療組小鼠海馬區的老年斑顯著減少，并伴隨著星型膠質細胞和小膠質細胞數量顯著減少。
BM-MSCs還可通過分泌因子調控神經元活性，據報道發現BM-MSCs通過下調核因子E2相關因子2 (Nrf2) 表達，降低氧化應激水平，減少神經元凋亡；也可通過上調營養因子。
例如:腦源性神經營養因子( BDNF)，神經生長因子 (NGF) 和血管內皮生長因子 (VEGF) 表達，增加神經元標志物NeuN的陽性細胞數量，促進神經元修復。
基于臨床前動物模型的良好療效，國際上開展了多項AD治療的臨床實驗，其中美國開展了兩項同種異體BM-MSCs治療AD的臨床研究，目前兩者分別處于在1期和2期階段 (NCT02600130和NCT02833792)。
國內臨床發展現狀
自1998年人胚胎干細胞成功獲得后，科學家們就開始嘗試用干細胞來治療老年癡呆。目前在全球最大的臨床試驗注冊系統clinicaltrial.gov上共有20多項干細胞治療阿爾茨海默癥的臨床試驗登記注冊，涉及間充質干細胞和神經干細胞等。
此外，在中國臨床試驗注冊中心也有干細胞治療老年癡呆的項目注冊，例如《人源神經干細胞（ANGE-S004）治療阿爾茨海默病的單中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照臨床研究》（ChiCTR2000028744 ）。同時，國內還有《宮血干細胞治療輕度阿爾茨海默病的安全性和初步有效性的臨床研究》完成備案。
2018年，對32例老年癡呆患者經骨髓干細胞移植后，觀察其神經系統癥狀與體征的改善。
經過骨髓干細胞移植后，隨訪八個月，28例1例老年癡呆患者其老年癡呆癥狀得到明顯改善，并能在攙扶下行走，與旁人進行正常的交流。該研究結果被發表在著名期刊《Chest》上。
BM-MSCs用于AD的模型小鼠治療已經有數十年的歷史，積累了大量的經驗。數據顯示BM-MSCs可緩解多種AD模型小鼠認知功能障礙。
盡管干細胞治療老年癡呆臨床案例較少，隨著其治療AD的機制進一步被披露，安全性得到進一步驗證，以及實驗條件的日益成熟，干細胞療法定將為治療AD和其他神經系統疾病的治療做出巨大的貢獻。
