眾所周知，脂蛋白a[Lp(a)]升高是動脈粥樣硬化性心血管疾病(CVD)和主動脈瓣鈣化狹窄的獨立致病危險因素，Lp(a)持續升高的患者具有較高的CVD風險，而反義寡核苷酸（ASOs）已在早期的臨床試驗中被證實可降低Lp(a)水平達80％-90％。
那么，Lp(a)是不是越低越好呢？近日，歐洲心臟病學雜志（EHJ）發表的一篇述評結合EHJ同期最新研究結果，針對性的闡述了觀點。
研究背景
Lp(a)是一種高分子復合物，由其內載的脂蛋白a[apo(a)]部分與載脂蛋白B100[apo B100]通過二硫鍵共價結合形成。
研究內容與結果
（1）相比血漿Lp(a)水平最高患者，血漿Lp(a)水平最低患者的心梗風險比為0.65 [95％CI 0.55–0.78]；
（2）相比KIV2R數最低的患者，KIV2R數最高的患者的心梗相對風險比為0.79 [95％CI 0.71–0.88]；
（3）相比攜帶特定SNP者（rs10455872和rs3798220），非SNP攜帶者心梗風險比為0.77 [95％CI 0.70 - 0.86]。
（1）Lp(a)水平的最低和最高者的癌癥風險比為1.06[95%CI：0.97-1.15]；
（2）KIV2R重復數最高和最低者的風險比為1.02（95%CI：0.97-1.07）；
（3）rs10455872非攜帶者與攜帶者的風險比為1.01（0.96-1.07）；
（4）感染住院風險的相應風險比分別為1.05（95%CI:0.99-1.10），1.02（0.98-1.07）和0.97（0.93-1.03）。
結論
討論
研究創新之處主要在于獲取了與Lp(a)有關的三項關鍵數據：
（1）基于免疫比濁法測定了總Lp(a)質量，進而明確了不同患者血漿Lp(a)水平（即濃度）；
（2）獲取了兩個單核苷酸多態性（SNPs）的基因型（rs10455872和rs3798220）數據[已知這兩個基因型與Lp(a)水平和CVD風險相關]；
（3）實時PCR分析評估了KIV2R總數。
通過分析這三項指標與臨床結局之間的一致性，從而進一步驗證了Lp(a)與臨床結局之間的關聯。
另一個值得關注的問題是，該研究發現極低的Lp(a)水平可能會與2型糖尿病的風險增加相關（HR：1.39,95%CI：1.26-1.54），這與先前女性健康研究中的調查結果相似。而來自哥本哈根人群研究中的既往研究（包括男性和女性受試者）結果發現基因差異會導致Lp(a)水平不同，基因與Lp(a)水平之間可能存在因果關系。但是，此類研究結論仍需要更大樣本量的研究及適當的分析工具驗證。
圖2 Lp(a)與心血管病、糖尿病風險的可能機制
最近，Gudbjartsson等人還調查了冰島人群中KIV2R數量、Lp(a)血漿水平和糖尿病風險之間的關系。通過對143,087名居民的數據分析發現，僅低濃度的Lp(a)(<3.5nmol/L，或最低10％)與糖尿病風險相關,而這可能是由于Lp(a)水平極低者存在功能缺失和剪接變異，因此罹患糖尿病的風險更高。
然而，Langsted這項研究存在一定的局限性，即在所有Lp(a)血漿水平的變化中，只有大約一半樣本的Lp(a)水平變化是由兩個SNP和KIV2R引起的，因此，SNP可能并不是檢測基因的理想工具。
綜合上述研究，我們可以認為：
1.Lp(a)量或水平的增加與動脈粥樣硬化性CVD風險相關，這可能是因為強大的遺傳因素導致的因果關系；
2.白種人群中，Lp(a)水平低者患糖尿病的風險更高，盡管這種風險似乎與KIV2R數量無關，但其機制途徑尚未闡明；
3.當前研究提示Lp(a)水平與出血、癌癥或感染風險的增加無關。但是，目前仍缺乏不同種族之間及種族內的研究，尤其是RCT研究。
但總體而言，Langsted的研究的創新性佳，為未來的臨床隨機對照試驗提供了設計良好的流行病學和遺傳學背景參考。
來源：
Zareen M Farukhi, Samia Mora. Lifelong low Lp(a) levels: genetics give a green light? European Heart(2021)00, 1-3, ehaa1112,
