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脂蛋白小(a)大師班第四集|李建軍教授:探索Lp(a) 與CVD的因果關系--病理生理機制(下)

上集課程中,我們介紹了脂蛋白(a)導致CVD的病理生理機制之促進動脈粥樣硬化形成。本集脂蛋白小(a)大師班將繼續邀請中國醫學科學院阜外醫院李建軍教授,為大家講解Lp(a)致CVD的另外兩個機制——促血栓形成和促炎。

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時長

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Lp(a)是ASCVD的重要危險因素

促血栓形成機制
Lp(a)具有獨特的Apo(a)結構,而Apo(a)正是Lp(a)發揮其獨特致ASCVD作用的關鍵。由于Apo(a)與纖溶酶原的相似性,Lp(a)很可能的生理作用是參與傷口早期的修復過程,在組織損傷時,細胞外基質暴露于血液中,將Lp(a)”捕獲”至傷口處,促進炎癥細胞如單核細胞向血管內皮下內流,從而Lp(a)能通過抑制纖溶而具有促血栓的作用。
  • Apo(a)可能通過抑制纖溶酶原激活、與纖溶酶原競爭結合細胞受體以及增強纖溶酶原抑制劑PAI-1活性等途徑,發揮抑制纖溶和促血栓形成的作用。

  • 小分子亞型的Apo(a)抑制纖溶的作用更強,因此更易促使血栓形成。


此外,一項納入6項病例對照研究的META分析顯示,在Lp(a)水平大于300 mg/L的人群中,靜脈血栓栓塞癥(VTE)的發生風險顯著增高,這也再次證實了Lp(a)水平的增高與血栓形成有關。

促炎機制
OxPL是重要的促炎、促動脈粥樣硬化因子:可誘導內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞的促炎信號傳導,并引發動脈壁炎癥。廣泛的流行病學研究表明,在所有脂蛋白中,Lp(a)是氧化磷脂(OxPL)的最大結合力載體,Lp(a)上的OxPL水平是CVD事件和CAVD的強預測因子。

Lp(a)促進CAVD發病的可能機制

  • 主動脈瓣由細胞外基質和散在其間的瓣膜間質細胞,以及單層瓣膜內皮細胞構成。
  • 盡管CAVD曾一度被認為是隨著年齡增加的一種退行性病變,但最近有研究表明,內皮細胞功能障礙、炎癥細胞和免疫細胞浸潤以及鈣化抑制因子的下調等機制可引起瓣膜間質細胞成骨基因程序的啟動,表現出成肌纖維細胞表型。這一過程最終導致了磷酸鈣復合物的沉積。
  • Lp(a)與CAVD的發病密切相關:Lp(a)與LDL均可增加主動脈瓣間質細胞的鈣化與氧化病變,加重瓣膜損害。

此外,有研究顯示:Lp(a)和OxPL水平較高的患者,其CAVD進展速度和事件風險是Lp(a)和OxPL水平較低患者的兩倍

與此同時,發表于NATURE REVIEW雜志的最新觀點表示,OxPL是Lp(a)介導ASCVD及CAVD發病機制的共同通路。富含OxPL的Lp(a)在動脈和主動脈瓣的沉積直接促進了疾病的進展,因此OxPL在Lp(a)致ASCVD及CAVD的發病過程中發揮著重要的“橋梁”作用



結語與展望

  • Lp(a)與多種心血管疾病的發生風險密切相關,如心肌梗死、缺血性卒中、外周血管疾病、CAVD和心衰等心血管疾病。因此,尋求一個可靠的、降低Lp(a)水平的方法尤為重要。
  • 積極開展Lp(a)相關的基礎與臨床研究迫在眉睫,目前,我們已迎來一個全面關注血脂的不同組分之臨床意義的新時代。
  • 值得期待的是,靶向Apo(a)的RNA干擾(RNAi)藥物Pelacarsen已在三期試驗中。Pelacarsen是與N-乙酰化的半乳糖胺(Gal)以三價態的方式共價偶聯的反義寡核苷酸,可以靶向肝臟Apo(a)的mRNA,使肝臟Apo(a)的表達減弱,進而減少了Lp(a)的合成及分泌,以期降低心血管疾病風險。
 專家簡介 


李建軍

國家心血管病中心、中國醫學科學院阜外醫院、血脂異常與心血管病診治中心主任暨51B病區主任,國家心血管病中心專家委員會委員,歐洲和美國心血管病學會會員(FESC/FACC)。國內外40余種心血管專業雜志主編、副主編、編委,已完成及在研國家和省部級科研基金課題20余項,在心血管醫學專業雜志上發表論文500余篇, 其中以第一和/或通信作者在SCI源期刊包括Circ Res, Diabetes Care, Clin Chem, ATVB, Hypertension, Cardiovasc Res, Heart, JAHA, Metabolism, Diabetes Obes Metab 發表論文260余篇, 影響因子總積分600余分。對血脂異常(包括家族性與特殊人群的血脂異常)、冠心病(包括介入治療)、高血壓及心力衰竭等多種心血管疾病的診治有較豐富的經驗。獲國家及省部級科學技術進步獎9項。

參考文獻:

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2.Lipoprotein(a): the revenant.  Eur Heart J. 2017 May 21;38(20):1553-1560. doi: 10.1093/eurheartj/ehx033. 

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