淋巴漿細胞性淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma, LPL，舊稱淋巴漿細胞樣淋巴瘤)是一種罕見的成熟B細胞淋巴瘤，常侵犯骨髓，少數情況下也可侵犯脾臟和/或淋巴結。華氏巨球蛋白血癥(Waldenstr?m macroglobulinemia, WM)是一種具有臨床病理性特征的疾病，與血液中IgM型單克隆丙種球蛋白病相關，LPL患者幾乎都有該表現。
本文將總結LPL的流行病學、病理生物學、臨床表現、病理特征、診斷及鑒別診斷。
在美國及西歐，LPL約占血液系統惡性腫瘤的1%，其發病率大約為每年8.3/1,000,000，亞洲的發病率約為美國和西歐的十分之一。絕大多數患者為白種人，其他族群約占所有病例的5%。患者獲得診斷時的中位年齡為65歲，50%-60%的患者為男性。
大部分LPL患者的循環中存在單克隆IgM，常可導致一種高黏滯綜合征，稱為WM。雖然大多數情況下WM似乎表現為散發性疾病，但某些病例呈現出家族易感性LPL和WM的流行病學，此處不做更詳細的討論。
偶有歸類為LPL的病例與混合型（Ⅱ型）冷球蛋白血癥伴丙肝病毒(hepatitis C virus, HCV)感染有關。然而，很多此類病例實際上可能屬于脾邊緣區淋巴瘤(marginal zone lymphoma, MZL)的診斷范疇，因為MZL也與HCV感染相關，且可能伴有異常蛋白血癥。
LPL中的惡性細胞推測來源于外周B淋巴細胞（受到刺激后可分化為漿細胞），可能是對抗原初次免疫應答后的未進入生發中心的B細胞，或者是在生發中心經歷了體細胞突變而未發生抗體類別（重鏈）轉換的B細胞。一項基因表達譜分析研究將WM的轉錄譜與多發性骨髓瘤及慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)的轉錄譜進行了對比，結果顯示WM的表型更類似于CLL。
LPL的發病機制尚未完全理解，但和其他淋巴瘤一樣，獲得性遺傳改變和表觀遺傳改變似乎都起作用。
一項研究納入14例LPL患者，發現其中有13例的免疫球蛋白重鏈(immunoglobulin heavy chain, IgH)基因發生了體細胞高頻突變，而未發生克隆內變異(intraclonal variation)，提示LPL細胞起源于在生發中心經歷了親和力成熟的B細胞。其他幾項研究發現，LPL中IgH位點的染色體重排并不常見。然而，40%-60%的WM患者中識別出了6q21-q25缺失，6q21-q25也是多種B細胞淋巴瘤的一個常見染色體丟失位點。6q21-q25區的致病性靶基因尚未確定，但很顯然，在經常缺失的區域中，包括了編碼NF-κ-B、BCL2、細胞凋亡和漿細胞分化調節因子的基因。
新一代LPL基因測序技術在以下基因中識別出了常見的頻發突變：MYD88(95%-97%)、CXCR4(30%-40%)、ARID1A(17%)和CD79B(8%-15%)。CXCR4基因的突變與WHIM綜合征中類似，WHIM即：疣(warts)、低丙種球蛋白血癥(hypogammaglobulinemia)、感染(infection)及先天性骨髓粒細胞缺乏癥(myelokathexis)。多項研究顯示，體細胞突變狀態可將腫瘤分為臨床表現和生存率各不相同的組群。與MYD88突變型腫瘤相比，MYD88野生型腫瘤的病程更具侵襲性，患者總生存期更短，依魯替尼治療效果較差。同時具有MYD88和CXCR4突變的腫瘤更可能表現為高黏滯血癥和骨髓受累，并且相對于CXCR4野生型腫瘤，其獲得重大療效所需的時間更長，療效達到的深度更淺，無進展生存率更低。
另一項報告整合了突變數據與全基因組DNA甲基化和轉錄組分析結果，識別出了2個具有不同DNA甲基化模式的LPL亞類，一個類似于記憶性B細胞，另一個類似于漿細胞。記憶細胞樣腫瘤與CXCR4突變、13q缺失、脾腫大和血小板減少有關，而漿細胞樣腫瘤與6q缺失、使用IGHV3可變區基因、CD38和其他漿細胞標志物的表達有關。
MYD88突變
MYD88是一個在Toll樣受體及IL-1受體信號傳遞中發揮一定作用的分子，可增強B細胞的存活。LPL的發病機制涉及MYD88的一個激活性點突變(MYD88 L265P)。存在MYD88 L265P突變的LPL細胞中，MYD88與Bruton酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase, BTK)的復合物可促進腫瘤的生存。
一項研究對同一患者的骨髓LPL細胞及與之匹配的正常細胞進行全基因組大規模平行測序，發現10例LPL患者的骨髓LPL細胞中均存在MYD88 L265P突變。在其他患者中對該基因進行測序發現，54例WM患者中有49例存在MYD88 L265P突變，3例非IgM分泌型LPL患者則全部存在MYD88 L265P突變。而LPL患者的的正常組織樣本以及10例健康人和10例多發性骨髓瘤患者的B細胞中均不存在該突變。MYD88 L265P突變在MZL和IgM型意義未明的單克隆丙種球蛋白血癥(monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS)中也非常少見，僅有7%的MZL患者和10%的MGUS患者有該突變。
隨后的一項研究發現27例WM/LPL患者中有18例(67%)、28例結外MZL患者中有2例(7%)、53例脾MZL患者中有2例(4%)存在MYD88 L265P突變，而在11例結內MZL患者中無一例存在MYD88 L265P突變。
第3項研究發現，104例WM患者中有97例(93%)、24例IgM型MGUS患者中有13例(54%)存在MYD88 L265P突變。相比之下，20例脾MZL患者中只有2例、26例慢性淋巴細胞性淋巴瘤患者中只有1例存在該突變，而在多發性骨髓瘤患者、IgG型MGUS患者及健康人中均不存在該突變。
另一項研究納入了64例伴巨球蛋白血癥的MYD88野生型B細胞腫瘤患者，系統性回顧了其臨床病理特征。結果顯示，高達30%的病例有LPL以外的診斷，包括IgM多發性骨髓瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤。MYD88野生型WM病例的10年生存率低于MYD88 L265P突變型病例(73% vs 90%)。
總之，這些發現提示MYD88突變在LPL的發病機制中發揮核心作用。MYD88可增強Toll樣受體的信號傳遞，從而激活NF-kB家族的轉錄因子，這些因子與正常B細胞或腫瘤性B細胞的生長及存活有關。
如上文所述，MYD88似乎還可通過BTK途徑增強信號傳遞，BTK是B細胞受體信號通路中的重要組成部分，可促進B細胞的存活及生長。MYD88突變雖然與LPL高度相關，但并不是完全特異性的；據報道，在彌漫性大B細胞淋巴瘤的一個亞型中也存在這種突變，并且如上所述，在其他漿細胞病的一個亞型（如IgM型MGUS）以及低級別B淋巴細胞增生性疾病中也存在這種突變。
臨床特征LPL患者的臨床表現各不相同，可表現為與腫瘤浸潤有關的癥狀（淋巴結腫大、臟器腫大及血細胞減少）或與單克隆蛋白生成有關的癥狀（高黏滯血癥和神經病變）。大約1/3的患者在診斷時無臨床癥狀。最常見的起病特征包括無力和疲乏，常是由貧血引起。多達1/4的患者可出現全身性B癥狀（即發熱、盜汗及體重減輕）。
淋巴結腫大、肝腫大和脾腫大分別見于約20%的患者。70%以上的患者在診斷時即為淋巴瘤Ⅳ期，因為骨髓已受累。
丙種球蛋白病
大多數患者的血清在進行蛋白電泳或免疫固定電泳后可檢出單克隆Ig（丙種球蛋白病），但存在丙種球蛋白病并不是診斷LPL所必需的。血清單克隆IgM是最常見的亞型，據此可診斷WM臨床綜合征。少見情況下，腫瘤可產生其他Ig、Ig組合（即，IgM和IgG）、混合性冷球蛋白或γ重鏈。如前所述，多數混合性冷球蛋白血癥病例可與并存的HCV感染相關。
小部分患者的腫瘤細胞可分泌IgG和/或在細胞膜表面表達IgG，除此之外符合典型的LPL。一項病例系列研究顯示，這類患者的中位年齡為70歲、存在明顯的淋巴細胞增多和脾腫大、CD79b呈強陽性、12號染色體三體的發生率為60%，臨床病程為非侵襲性。
與其他副蛋白血癥病例一樣，血清總蛋白水平和紅細胞沉降率通常升高，并且實驗室檢測還可能出現偽差。
其他
診斷時存在輕度貧血的患者可達40%。嚴重貧血、中性粒細胞減少及血小板減少的情況非常少見。β2-微球蛋白可升高。血清乳酸脫氫酶通常正常。
循環中的單克隆蛋白可能干擾實驗室檢測，從而導致偽差。這部分內容不做深入展開討論。
LPL的浸潤細胞通常包含小B細胞、漿細胞樣淋巴細胞及漿細胞，可累及骨髓，少數情況下可累及淋巴結和/或脾臟。在外周血中，罕見循環腫瘤細胞。
組織學
1、骨髓
骨髓浸潤可能為彌漫性、結節性或間質性，伴或不伴骨小梁旁聚集。浸潤細胞包含小淋巴細胞、漿細胞和漿細胞樣細胞，細胞數量不定，常混有反應性肥大細胞，也可能混有數量不定的免疫母細胞。
部分細胞的胞質Ig(IgM)積聚形成PAS染色(Periodic Acid-Schiff stain)陽性的包涵體，根據其在細胞內的定位，稱為Russell小體（在細胞質內）或Dutcher小體（在偽核內）。
細胞外Ig沉積可表現為無定形體或晶體，有時伴有異物巨細胞反應。此類沉積物通常為偶然發現，沒有臨床意義。LPL患者可能發生淀粉樣沉積，但不如骨髓瘤患者和其他漿細胞腫瘤患者常見。
2、淋巴結
淋巴結結構常得以保留，但可因小淋巴細胞、漿細胞和漿細胞樣細胞的彌漫性、間質性浸潤而消失。某些病例也可能含有較大的免疫母細胞樣細胞。淋巴竇通常是開放的，竇腔內可能含有一些特殊的組織細胞，可與分泌的PAS染色陽性的Ig起反應。典型特征包括Dutcher小體和Russell小體、肥大細胞及含鐵血黃素細胞。罕見情況下，可見大量病因未知的非干酪性肉芽腫。在某些病例中，此類非干酪性肉芽腫可能非常多，以至于潛在的淋巴瘤不明顯甚至被忽略。
重要的是，淋巴結中不存在增殖中心[慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic leukemia, CLL/SLL)標志]，也不存在灰白樣邊緣區分化(見于MZL)。
3、脾臟
脾臟的紅髓及白髓均可被浸潤。其浸潤模式通常為彌散性，紅髓中沒有明顯的邊緣區或結節狀。
4、外周血
循環中的惡性腫瘤細胞通常呈漿細胞樣外觀（即類似于漿細胞）。此類細胞通常為橢圓形，且含有豐富的嗜堿性細胞質。細胞核為圓形，其位置偏心，并存在核周凹陷或透明細胞質。細胞核含有“鐘面”或“車輪輻條狀”染色質，但沒有核仁。
免疫表型
LPL細胞表達高水平的表面免疫球蛋白(surface immunoglobulin, sIg)，通常為IgM型且通常缺乏表面IgD。目前已報道了表達IgG和IgA的病例。
這些腫瘤中浸潤的淋巴細胞會表達泛B細胞抗原(CD19、CD20、CD22、CD79a)，而浸潤的漿細胞通常會下調CD20并上調CD138的表達。大多數可表達淋巴細胞功能相關抗原1(lymphocyte function associated antigen 1, LFA-1)。約一半腫瘤可表達粘附分子L-選擇素、ICAM-1、CD44和CD11c。這些細胞的CD43表達情況不一；在某些病例中，CD25或CD11c可能呈弱陽性。少數病例可表達CD5。通常不表達CD10、CD103及CD23。
遺傳學特征
如前所述，最常見的遺傳學畸變為MYD88點突變。LPL無特異性染色體異常。腫瘤細胞的Ig重鏈及輕鏈基因發生了重排，可變區（variable region, V區）基因發生了體細胞突變，這提示這些細胞來自于一個經歷過抗原驅動性選擇的B細胞群。
染色體6q21-q25缺失是最常見的染色體拷貝數異常，可見于一半以上累及骨髓的病例，但在累及淋巴結的病例中較少見。不太常見的染色體改變包括：3號染色體三體、8號染色體三體及4號染色體三體。染色體易位t(9;14)(p13;q32)最初有一些病例報道，但隨后發現這種易位在LPL中罕見且不具有特異性。
診斷
診斷的依據為受累組織的病理評估，通常為骨髓或淋巴結。聯合組織學和免疫表型檢查結果可排除其他伴漿細胞分化的小B細胞淋巴組織腫瘤：
必須有≥10%的活檢樣本顯示小淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞浸潤，且混合有數量不定的免疫母細胞。骨髓中的肥大細胞會出現特征性（但不具有診斷意義）增生，并伴有腫瘤性浸潤。不存在增殖中心（CLL/SLL的診斷特征）及灰白樣邊緣區分化（見于MZL)。
這種浸潤應表達一種典型的免疫表型（如，表面IgM+、CD5-/+、CD10-、CD19+、CD20+、CD22+、CD23-、CD25+、CD27+、FMC7+、CD103-、CD138-）。漿細胞性成分應該是CD138+、CD38+和CD45-/dim。
可能存在典型免疫表型的變化，但這種考慮的目的是合理排除其他淋巴細胞增生性疾病。檢測MYD88 L265P突變有助于疑難病例的診斷。MYD88突變符合LPL，但不具有特異性。相反，無MYD88突變的病例不太可能是LPL。
LPL患者的進一步評估包括血清蛋白電泳(serum protein electrophoresis, SPEP)，以確定是否存在單克隆Ig“峰”，該現象與WM臨床病理有關。
鑒別診斷LPL的鑒別診斷包括伴漿細胞分化的其他小B細胞淋巴組織腫瘤。
1、慢性淋巴細胞白血病
LPL和CLL/SLL都是小淋巴細胞增生性疾病，其病程進展緩慢。有助于區別CLL與LPL的特征包括：
外周血受累一般在CLL中更顯著，但極少數情況下LPL也可出現“白血病樣”表現。LPL患者循環腫瘤細胞通常呈漿細胞樣外觀，而CLL患者循環腫瘤細胞通常類似成熟淋巴細胞混合有數量不定的幼淋巴細胞（有單個明顯核仁的較大的細胞）。
LPL患者的骨髓浸潤通常不如在CLL中廣泛，且與CLL不同的是，LPL患者的浸潤細胞包括小淋巴細胞、漿細胞及漿細胞樣細胞，但缺乏幼淋巴細胞和增殖中心。頻繁出現反應性肥大細胞也是LPL的特征，但有時也可見于CLL。
LPL中受累的淋巴結缺乏CLL/SLL的診斷特征—增殖中心。
LPL具有下列免疫表型特點：CD23陰性、表面IgM和CD20強陽性、胞質Ig陽性。大多數LPL病例缺乏CD5的表達，而CD5可在CLL中表達。
2、多發性骨髓瘤
多發性骨髓瘤是一種漿細胞腫瘤，其特征為骨髓中存在惡性漿細胞，血清或尿液中存在單克隆蛋白。與高黏滯血癥有關的癥狀很少見。不同于LPL，存在IgM副蛋白的典型多發性骨髓瘤極為少見，在所有患者中占比不足1%。
一般而言，LPL缺乏CD56、有大量小淋巴細胞表達克隆性表面Ig，因此可與多發性骨髓瘤相區分。在疑難病例中，可能必須根據臨床表現的差異來排除多發性骨髓瘤。例如，如果存在溶骨性病變（伴或不伴高鈣血癥），應優先考慮IgM型多發性骨髓瘤，而不是LPL。如果存在高黏滯血癥的癥狀，并且存在淋巴結腫大和/或脾腫大，則優先考慮LPL。
3、套細胞淋巴瘤
套細胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma, MCL)通常由小到中等大小的單形B淋巴細胞組成，細胞核形狀不規則。MCL腫瘤細胞通常為CD5+及CD23-；絕大多數會過表達細胞周期蛋白D1，可通過免疫組化檢測確定。通過傳統的細胞遺傳學檢查，在略超過半數的MCL患者中可檢出涉及細胞周期蛋白D1基因(cyclin D1 gene, CCDN1)的染色體易位t(11;14)，但采用FISH技術檢出的患者比例要高得多。該易位可見于某些多發性骨髓瘤患者，但不會見于LPL患者。
4、邊緣區淋巴瘤
LPL和MZL都是小細胞多形性浸潤的腫瘤。其免疫表型也與MZL細胞相似，即表達B細胞標志物CD19、CD20及CD22，但不表達CD5、CD10及CD23。大多數病例都存在染色體異常，通常為3號染色體三體或t(11;18)。
不同于LPL，MZL通常有一個富含淡染細胞質的細胞群（所謂的單核細胞樣B細胞)，這提示存在邊緣區分化。此外，MZL患者更可能被證實存在混合冷球蛋白血癥及HCV感染。然而，由于LPL與MZL的組織學及免疫表型相似，可能仍難以對二者進行鑒別。雖然在MZL中可能存在IgM副蛋白，但IgM的水平通常低于0.5g/dL，而大多數LPL患者的IgM副蛋白水平可超過0.5g/dL。某些中心正在開展對MYD88突變的檢測，這也可能有用，但如前所述，這并不是一個絕對的鑒別點，因為小部分MZL也存在MYD88突變。對于某些疑難病例，先歸類為“小B細胞淋巴瘤伴漿細胞性分化”，之后再納入LPL和MZL進行鑒別診斷，這可能是最準確的分類方法。
5、濾泡淋巴瘤
罕見情況下，濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)可表現出彌漫性生長模式，并可出現一定程度的漿細胞樣分化。與FL不同，LPL呈CD10陰性，也沒有大多數FL病例中涉及BCL-2的染色體易位。
預后LPL的臨床病程進展緩慢，歐洲的一些病例系列研究報道，LPL比典型的CLL/SLL更具侵襲性，患者的中位生存期為5-7年。然而，在REAL臨床研究中，LPL患者的5年總體生存率(58%)和無失敗生存率(25%)與CLL/SLL患者相同。最初的研究顯示，無MYD88突變與淋巴結腫大及預后較差相關，但這種相關性需要進一步的研究。
大多數LPL患者存在循環單克隆IgM，符合WM的診斷。
淋巴漿細胞性淋巴瘤(LPL)是一種不常見的成熟B細胞淋巴瘤，通常累及骨髓，較少數情況下可累及脾臟和/或淋巴結。華氏巨球蛋白血癥(WM)是一種具有獨特臨床病理特征的疾病，其骨髓表現為LPL且血液表現為IgM型單克隆丙種球蛋白病。
LPL的臨床表現各不相同，包括與腫瘤浸潤有關的癥狀（淋巴結腫大、臟器腫大及血細胞減少）或與單克隆蛋白生成有關的癥狀（高黏滯血癥、神經病變）。大約1/3的患者無癥狀。
大多數患者都證實存在單克隆丙種球蛋白病，但丙種球蛋白病并不是診斷LPL所必需的。最常見的亞型為單克隆IgM ，據此可診斷WM。少見情況下，腫瘤可產生其他Ig、Ig組合、混合性冷球蛋白或γ重鏈。
LPL的診斷依據為受累組織的病理評估，通常為骨髓或淋巴結。聯合組織學和免疫表型檢查結果，可排除其他伴漿細胞性分化的小B細胞淋巴組織腫瘤：
1.必須有≥10%的活檢樣本證實存在小淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞的浸潤，且混合有數量不定的免疫母細胞。在骨髓中，肥大細胞存在特征性（但不具有診斷意義）增生，并伴腫瘤性浸潤。增殖中心[慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL)的診斷特征]以及顯示邊緣區分化的富含淡染細胞質的細胞[所謂的單核細胞樣B細胞，見于邊緣區淋巴瘤(MZL)]在LPL中都不存在。
2.這種浸潤應表達一種典型的免疫表型（如，表面IgM+、CD5-/+、CD10-、CD19+、CD20+、CD22+、CD23-、CD25+、CD27+、FMC7+、CD103-、CD138-）。漿細胞性成分應該是CD138+、CD38+和CD45-/dim。
可能存在典型組織學和免疫表型的變化，但這種考慮的目的是合理排除其他淋巴細胞增生性疾病。
檢測MYD88 L265P突變對于疑難病例有診斷價值。
淋巴漿細胞性淋巴瘤(LPL)患者的進一步評估包括血清蛋白電泳(SPEP)，以評估是否存在與WM有關的單克隆Ig“峰”。
LPL的臨床病程進展緩慢，類似于典型的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞白血病(CLL/SLL)。
參考文獻：
Arnold S Freedman, MD，Jon C Aster, MD, PhD，Clinical manifestations, pathologic features, and diagnosis of lymphoplasmacytic lymphoma
來源 | 醫學術
