糖尿病是怎樣發(fā)生的？
提要：糖尿病是一復(fù)合病因的綜合病癥，凡是可導(dǎo)致胰島素缺乏或胰島素抵抗的因素均可使具有糖尿病遺傳易感性的個(gè)體發(fā)生糖尿病。因此，自胰島素在B細(xì)胞內(nèi)合成、分泌，通過血循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)及作用于靶細(xì)胞整個(gè)過程中，任何一個(gè)環(huán)節(jié)的異常均可發(fā)生糖尿病。現(xiàn)分三方面簡述之。
(1)胰島B細(xì)胞水平：①胰島素基因突變。目前應(yīng)用RFLP和DNA重組技術(shù)，發(fā)現(xiàn)因胰島素基因密碼質(zhì)點(diǎn)突變導(dǎo)致的異常胰島素有兩類：A 胰島素結(jié)構(gòu)異常。第11對染色體短臂上胰島素基因突變，B細(xì)胞合成變異胰島素。變異胰島素的免疫活性仍屬正常，但生物活性很低。正常胰島素分子與受體結(jié)合的部分是胰島素分子的生物活性區(qū)，迄今已報(bào)告的異常結(jié)構(gòu)胰島素有B25苯丙氨酸被亮氨酸取代。B24苯丙氨酸被絲氨酸取代，A3纈氨酸被亮氨酸取代等三種變異胰島素綜合征，均表現(xiàn)為NIDDM。臨床特點(diǎn)是高血糖，高胰島素血癥，對外源胰島素反應(yīng)正常，胰島素受體正常，血清中不存在胰島素抗體及胰島素受體的抗體。B 胰島素原過多。正常情況下，胰島B細(xì)胞分泌的胰島素中約含胰島素原5%。胰島素基因突變，B細(xì)胞合成的胰島素原中C肽與胰島素的連接點(diǎn)本來是精氨酸，卻被組氨酸取代。胰島素原經(jīng)蛋白酶作用時(shí)水解不完全，大量的胰島素原未能轉(zhuǎn)變?yōu)橐葝u素而進(jìn)入血液循環(huán)。胰島素原的生物活性只有胰島素的5%，但在放射免疫反應(yīng)中與胰島素有交叉反應(yīng)，所以測定顯示高胰島素血癥。臨床表現(xiàn)為糖耐量低減或NIDDM。②胰島素合成與分泌的異常。胰島B細(xì)胞遭到自身免疫反應(yīng)或化學(xué)物質(zhì)的破壞，細(xì)胞數(shù)量減少，合成胰島素減少或缺如，則出現(xiàn)胰島素絕對缺乏的 IDDM。另外B細(xì)胞膜上葡萄糖受體異常，對血糖濃度不敏感；或者合成胰島素量減少，細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的胰島素很少。在攝入葡萄糖以后，胰島素分泌的高峰后移，不出現(xiàn)早期快速相，因而飯后血糖升高，常表現(xiàn)在NIDDM病人中。
(2)血循環(huán)中對抗胰島素的物質(zhì)增加：血液循環(huán)中，對抗胰島素的物質(zhì)可分為激素類與非激素類，兩類均可對抗胰島素的作用，使血糖升高。①激素類物質(zhì)：如胰高血糖素、兒茶酚胺、生長激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺素、甲狀腺素等，其中某種激素在血液中濃度異常升高，對抗胰島素的作用，而使血糖升高。②非激素類物質(zhì)：如胰島素抗體及胰島素受體抗體。在黑色棘皮病病人中可發(fā)現(xiàn)血清中存在胰島素受體抗體。受體與其相應(yīng)的抗體結(jié)合后，胰島素不能與受體結(jié)合，胰島素不能發(fā)揮生理作用。黑色棘皮病帶有胰島素受體抗體的病人具有家族性、高血糖及嚴(yán)重的胰島素抵抗等特點(diǎn)，屬于自身免疫性疾病。
(3)受體及受體后缺陷：①受體缺陷。A 葡萄糖受體：為存在于胰島細(xì)胞膜上接受血糖刺激的受體，是一種腎上腺素受體，當(dāng)流經(jīng)胰島血流中的葡萄糖濃度變化，刺激葡萄糖受體通過 cA MP并在Ca2+作用下引起胰島素的釋放，NIDDM病人存在對血糖反應(yīng)異常，胰島素分泌減低。這種胰島素分泌改變不是由于B細(xì)胞破壞和胰島素合成障礙，而是由于葡萄糖受體功能異常所致。B 胰島素受體：胰島素在細(xì)胞水平發(fā)揮生理作用，必須和靶細(xì)胞(如肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、血細(xì)胞、肺臟和腎臟細(xì)胞等)表面的胰島素受體結(jié)合。在與受體結(jié)合后胰島素才能影響細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的合成與代謝。靶細(xì)胞膜上的胰島素受體是一種糖蛋白。每個(gè)受體由α、β各兩個(gè)亞單位組成，亞單位之間有二硫鍵相連。α亞單位穿透細(xì)胞膜，部分暴露在細(xì)胞膜表面，具有胰島素結(jié)合位點(diǎn)。β亞單位由細(xì)胞膜向胞漿內(nèi)延伸，是胰島素引發(fā)細(xì)胞膜及細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)的功能單位。細(xì)胞膜上的受體數(shù)量處于一個(gè)合成與降解的動(dòng)態(tài)平衡中。受體結(jié)合胰島素具有高度特異性及高度的親和力。NIDDM病人及肥胖者，細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)量減少，親和力降低，使胰島素不能發(fā)揮正常的生理作用。受體數(shù)量與血漿胰島素水平相關(guān)，當(dāng)血漿胰島素水平過高時(shí)，受體數(shù)量就減少，這種自身調(diào)節(jié)現(xiàn)象稱為降調(diào)節(jié)。C 胰島素受體變異：胰島素受體的控制基因在第19對染色體上，若該基因發(fā)生突變，則出現(xiàn)變異胰島素受體，胰島素不能與變異受體結(jié)合而臨床表現(xiàn)為胰島素抵抗。②受體后缺陷。胰島素分子一旦與受體結(jié)合，立即激活受體β亞單位中的酪氨酸激酶，使受體磷酸化。受體磷酸化不僅改變細(xì)胞膜的通透性，使葡萄糖、氨基酸等進(jìn)入細(xì)胞，而且使細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生介體，介體的作用在于調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)多種酶系統(tǒng)的活性，從而控制糖、蛋白質(zhì)、核糖核酸、脫氧核糖核酸及脂肪等合成與代謝。NIDDM病人的受體缺陷可能有受體磷酸化作用異常，介體的異常，糖代謝有關(guān)的酶的缺陷等。受體后缺陷的存在，即使高濃度的胰島素也不能產(chǎn)生正常的生物效應(yīng)。靶細(xì)胞受體及受體后缺陷，造成胰島素抵抗，代償性的高胰島素血癥；血液胰島素濃度升高，通過降調(diào)節(jié)使受體數(shù)量減少，胰島素抵抗更趨嚴(yán)重；B細(xì)胞日漸衰竭，血漿胰島素水平下降。胰島素抵抗在NIDDM的發(fā)病機(jī)制中占有顯要地位。
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