一、降壓療效應(yīng)作為評(píng)價(jià)不同聯(lián)合方案的主要標(biāo)準(zhǔn)
二十多年來(lái)，為尋求理想的高血壓治療之道，各項(xiàng)大型臨床研究努力探索，而始終屹立不倒的一個(gè)觀點(diǎn)就是“高血壓患者治療的收益主要來(lái)自降壓本身”。雖然高血壓患者的獲益并非只有降壓一條路可走，但藥物的非降壓作用應(yīng)建立在有效降壓的基礎(chǔ)之上。因此，評(píng)價(jià)不同的聯(lián)合方案，首先應(yīng)比較的是降壓療效。近年來(lái)，在國(guó)內(nèi)外進(jìn)行的大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，以二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑（CCB）為主體的聯(lián)合治療方案捷報(bào)頻傳。
1.以CCB為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案降壓效果突出，對(duì)中國(guó)患者療效更佳
2004年公布的長(zhǎng)效CCB與新型ARB頭對(duì)頭對(duì)比臨床研究VALUE顯示，以氨氯地平（絡(luò)活喜）為基礎(chǔ)的降壓方案降壓效果顯著優(yōu)于以纈沙坦為基礎(chǔ)的方案，治療過(guò)程中平均血壓差異達(dá)2.2/1.6mmHg，第1個(gè)月時(shí)差異高達(dá)4.0/2.1mmHg.該研究結(jié)束時(shí)“硬終點(diǎn)”心肌梗死發(fā)生率氨氯地平組比纈沙坦組顯著減少19%，腦卒中減少15%.2005年公布的ASCOT研究結(jié)果也表明，整個(gè)試驗(yàn)期間氨氯地平聯(lián)合培哚普利組的平均血壓水平較阿替洛爾聯(lián)合利尿劑組低2.7/1.9mmHg，這種血壓間的差異顯著減少了氨氯地平組全因死亡、心血管死亡、致死性和非致死性卒中、總心血管事件和血運(yùn)重建。
新近公布的由中國(guó)高血壓聯(lián)盟啟動(dòng)的HOT-CHINA研究，是以非洛地平為基礎(chǔ)必要時(shí)加用ACEI或β受體阻滯劑，以觀察降壓療效的大型臨床試驗(yàn)，其觀察人群達(dá)到5萬(wàn)多例。結(jié)果顯示，隨訪10周后，完成方案人群的血壓達(dá)標(biāo)率（舒張壓≤90mmHg）為86.97%.在前幾年發(fā)表的HOT國(guó)際試驗(yàn)中，亞洲人群的降壓幅度也大于整體人群。
2.以CCB為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案更適合防治我國(guó)心腦血管疾病患者
上世紀(jì)八、九十年代在中國(guó)進(jìn)行的兩項(xiàng)研究（STONE、Syst-China）表明，我國(guó)高血壓人群發(fā)生卒中和心梗的比值比（OR）為8.0或8.7；而歐洲和美國(guó)高血壓患者發(fā)生卒中與心肌梗死的OR接近1.在ALLHAT研究中，賴(lài)諾普利組腦卒中發(fā)生率較氨氯地平組高21%，有顯著差異。而2003年發(fā)表的BPLTTC第二輪薈萃分析結(jié)果顯示，CCB在預(yù)防卒中方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。
2005年6月發(fā)表的FEVER（中國(guó)高血壓患者）研究結(jié)果顯示，利尿劑+CCB與對(duì)照組（利尿劑+安慰劑）相比，主要終點(diǎn)腦卒中的發(fā)生率降低28%（P=0.0002）。次要終點(diǎn)事件中，所有心臟事件減少34%，冠脈事件減少32%，全因死亡率下降30%，心血管病死亡率下降32%。該結(jié)果與國(guó)際上的薈萃分析結(jié)果一致。
3.以CCB為基礎(chǔ)的降壓方案禁忌證少，適用人群廣
既往的研究已經(jīng)證明，CCB對(duì)鹽敏感性高血壓及老年單純收縮期高血壓（ISH）的療效較好，對(duì)高血壓患者的降壓幅度大，而對(duì)正常血壓者無(wú)明顯降壓作用；對(duì)服用非類(lèi)固醇抗炎藥或嗜酒的患者，CCB依然有很好的療效。此外，CCB不影響患者糖脂代謝，對(duì)腎功能受損的患者無(wú)需調(diào)整劑量及監(jiān)測(cè)血鉀，即使心衰的患者也可安全使用（氨氯地平）。總之，CCB是目前降壓藥中禁忌證既少適用人群又廣的藥物。
二、CCB的降壓外作用不如ACEI或ARB嗎？
VALUE試驗(yàn)結(jié)果表明，與以長(zhǎng)效CCB氨氯地平為基礎(chǔ)的治療方案比較，ARB纈沙坦組的致死和非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加了19%（P=0.02）。該結(jié)果并非偶然，因?yàn)榛A(chǔ)研究已證實(shí)CCB除可改善血管內(nèi)皮功能外，還在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中的幾個(gè)關(guān)鍵階段發(fā)揮對(duì)抗或抑制作用，包括影響LDL-C的代謝，泡沫細(xì)胞的形成，氧化應(yīng)激，平滑肌細(xì)胞改變以及血小板聚集。
頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）增厚的程度與心肌梗死和卒中的發(fā)生密切相關(guān)。PREVENT、INSIGHT和ELSA研究均證實(shí)，CCB可延緩IMT的增厚，從而起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。新版歐洲高血壓指南已將頸動(dòng)脈粥樣硬化列入二氫吡啶類(lèi)CCB的可能適應(yīng)證中。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集
新近發(fā)表的PEACE、CAMELOT和ACTION試驗(yàn)結(jié)果顯示，ACEI和β受體阻滯劑不再安享治療冠心病的地位。ACTION結(jié)果表明，硝苯地平控釋片治療慢性穩(wěn)定性冠心病合并高血壓患者，主要終點(diǎn)事件的相對(duì)危險(xiǎn)減少了13%（P=0.015）。PEACE結(jié)果表明，在慢性穩(wěn)定性冠心病的嚴(yán)格治療（如應(yīng)用他汀類(lèi)藥物、根據(jù)需要接受介入治療等）基礎(chǔ)上加用ACEI治療并無(wú)額外益處。CAMELOT結(jié)果則顯示，氨氯地平不但可顯著降低穩(wěn)定性冠心病合并高血壓的心血管事件危險(xiǎn)，而且可降低基線血壓正常冠心病患者的心血管事件達(dá)31%（P=0.003）；而依那普利組只下降了15.3%（P=0.16）。NORMALISE研究（用血管內(nèi)超聲診斷法評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展的亞組研究）中，氨氯地平延緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展的效果優(yōu)于ACEI，提示在強(qiáng)化治療穩(wěn)定性冠心病基礎(chǔ)上，應(yīng)用CCB可能是更理想的選擇。
誠(chéng)然，高血壓治療策略應(yīng)考慮到總心血管危險(xiǎn)，而非單一的血壓因素，對(duì)“總心血管事件的預(yù)防作用大小主要取決于血壓的絕對(duì)降低程度”這一說(shuō)法，持反對(duì)意見(jiàn)者也大有人在。僅依靠某一類(lèi)藥物的非降壓作用就能“全方位、多環(huán)節(jié)地阻斷心血管事件鏈”嗎？答案是否定的。降壓聯(lián)合降脂等多重危險(xiǎn)因素干預(yù)策略才是治療高血壓的正確之道。2005年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）年會(huì)公布的ASCOT-LLA2×2研究結(jié)果表明，對(duì)于冠心病終點(diǎn)，在氨氯地平基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀的療效明顯優(yōu)于在阿替洛爾基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀，氨氯地平與阿托伐他汀存在顯著的協(xié)同作用。遺憾的是，目前尚未證實(shí)包括ARB、ACEI在內(nèi)的其他抗高血壓藥物與他汀類(lèi)聯(lián)用是否也存在這種協(xié)同作用。
三、ACEI或ARB是CCB的最佳搭檔，但并非聯(lián)合方案中的基礎(chǔ)
我們強(qiáng)調(diào)以長(zhǎng)效CCB為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案，但并不否認(rèn)應(yīng)根據(jù)降壓藥適應(yīng)證來(lái)選擇其他聯(lián)合治療方案。例如噻嗪類(lèi)利尿劑+ACEI或ARB適用于高血壓合并心衰；β受體阻滯劑+ACEI適用于高血壓合并心肌梗死或高血壓合并心衰；ACEI+ARB適用于高血壓伴糖尿病腎病。然而在我國(guó)1.6億高血壓人群中，有上述合并癥的患者僅為一少部分。
已知腎素-血管緊張素-醛固酮（RAS）系統(tǒng)在高血壓患者的心血管事件鏈中較為重要，凡能阻斷RAS的藥物均可保護(hù)腎臟，減少新發(fā)糖尿病。因此“ACEI是CCB的最佳搭檔”，這一結(jié)論既有理論依據(jù)，又經(jīng)循證醫(yī)學(xué)的檢驗(yàn)，但ACEI并非聯(lián)合方案中的基礎(chǔ)。這首先是因?yàn)樵缙谘獕嚎刂茙缀跏歉哐獕夯颊咚薪K點(diǎn)事件（除心力衰竭）的重要預(yù)測(cè)因素（VALUE、ASCOT），而長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)CCB在這一方面具有優(yōu)勢(shì)；其次，以長(zhǎng)效CCB為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案在中國(guó)得到了廣泛和成功的應(yīng)用（FEVER、HOT-CHINA），它可使老年單純收縮期高血壓、高血壓合并糖尿病患者的血壓得到理想控制；第三，對(duì)于中國(guó)高血壓人群來(lái)說(shuō)，降壓的最大獲益是減少腦卒中，而長(zhǎng)效CCB恰恰是降壓藥物中預(yù)防腦卒中作用最突出的一個(gè)；第四，長(zhǎng)效CCB能明顯改善從中度心血管危險(xiǎn)的高血壓（ASCOT）到合并慢性穩(wěn)定性冠心病患者（CAMELOT和ACTION）的臨床預(yù)后。因此，一種CCB和一些其他藥物聯(lián)用可能成為治療高血壓的首選方案。
四、結(jié)語(yǔ)
長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)CCB在中國(guó)高血壓人群中降壓療效突出，有助于提高治療率和控制率。以該類(lèi)藥物為主體的聯(lián)合治療方案可以最大程度地為患者提供益處，是一種具有重要推廣意義的治療策略。
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