發(fā)熱門診普遍設立始于2003年SARS暴發(fā)之后，成為呼吸道傳染病防控的前哨陣地。到現(xiàn)在為止，發(fā)熱門診在不同級別的地區(qū)、醫(yī)院都經(jīng)歷了一些變化。對北京朝陽醫(yī)院而言，發(fā)熱門診通過病原學診斷尤其是呼吸道病原學診斷平臺的建設，從僅僅是臨床鑒別的小小SARS篩查門診，成為感染性疾病科的門、急診室。2009年新型甲型H1N1流感大流行后，臨床微生物實驗室建立了呼吸道病原學診斷平臺，因此為后來的流感救治能力，H5N6禽流感、H7N9禽流感的識別以及COVID-19的快速甄別打下了堅實的基礎。
國家為應對北京秋冬季節(jié)流感疊加新冠的風險，對發(fā)熱門診進行升級改造。上圖所示，就是這次新改造的朝陽醫(yī)院的發(fā)熱門診，診室都是通風的、獨立的，候診廳也能保證病人就診的間距，有獨立的PCR室、搶救室，感染科也具備了收治重癥的ICU負壓病房。我認為這樣的改造對突發(fā)新發(fā)傳染性疾病，尤其是呼吸道傳染病的對應能力會有顯著的提高。
北京朝陽醫(yī)院的發(fā)熱門診在這一年發(fā)生了很巨大的變化。從發(fā)熱門診就診量的變化來說，上圖所示，左圖為北京朝陽醫(yī)院2019年和2020年發(fā)熱門診就診量，2020年相比于2019年明顯下降。僅2020年1月就診量還比較高，但從1月份以后就成了斷崖式的持續(xù)降低。
右圖為2019年12月和2020年12月發(fā)熱門診就診量，現(xiàn)在已經(jīng)進入12月份，往年流感活動水平會逐漸增高。2019年12月份是逐漸升高的趨勢，日診量最高可達200人。但2020年12月的日診量一直在50人左右，直到現(xiàn)在依然如此。
發(fā)熱門診首診的膿毒癥患者
發(fā)熱門診不僅要防控呼吸道傳染性疾病，還要收治一些重癥患者，比如膿毒血癥患者，嚴重的呼吸道病毒感染，比如重癥流感會合并細菌感染，如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌等，這些患者會有膿毒癥的表現(xiàn)。2020年發(fā)熱門診就診量明顯下降，主要是表現(xiàn)為呼吸道感染患者的下降，但是發(fā)熱門診首診的膿毒癥患者并沒有減少。從血培養(yǎng)陽性率來看，2019年和2020年發(fā)熱門診分離的血培養(yǎng)細菌總數(shù)持平，沒有下降。所以，發(fā)熱門診防控呼吸道傳染性疾病的同時，膿毒癥依然是急性、發(fā)熱、重癥的表現(xiàn)，我們要采取「兩手抓」的策略。
呼吸道感染病原微生物診斷流程
今天重點講發(fā)熱門診呼吸道感染病原微生物的診斷流程。建立呼吸道感染病原學診斷平臺，對患者的快速分流有很大幫助。這個診斷平臺有些適合發(fā)熱門診就診時就能快速完成的即時檢查，有些需要住院后再做檢查的。
發(fā)熱門診首診可以快速即時檢測有抗原檢測，尤其是流感膠體金抗原檢測是相當成熟的，朝陽醫(yī)院一直由首診醫(yī)生獨立在診室完成，沒有放到實驗室花時間去做這項檢查。另外，重癥肺炎的尿抗原檢測可以快速得到肺炎鏈球菌和嗜肺軍團菌的檢測。當然面對危害較大的病毒，例如流感、RSV，包括新冠在內(nèi)，如果能建立快速即時PCR診斷平臺對傳染病的防控非常有意義。對于重癥患者而言，我們在做呼吸道病感染時，也不能忘記膿毒癥的即刻血培養(yǎng)。如果重癥病人收進醫(yī)院，我們會做BALF、下呼吸道標本的多種病原體核酸檢測以及其他病原學的常規(guī)診斷。
因此，建立完善準確、快速的病原學診斷是有效防治呼吸道感染疾病的重要環(huán)節(jié)，是疾病救治和疫情處置重要支撐。
發(fā)熱伴呼吸道癥狀臨床處理路徑
目前，北京地區(qū)發(fā)熱門診采取「1+3」模式，也就是說所有病毒都會進行新冠病毒的核酸檢測，所有病人都會做胸部CT。這樣做一方面是對新冠篩查的幫助，另一方面通過早期胸部CT檢查，能夠比胸片能更快發(fā)現(xiàn)肺炎，尤其是病毒性肺炎。
通過這種模式，怎么和其他病原學進行鑒別呢？處于秋冬季節(jié)、病毒流行期、醫(yī)生在問診時發(fā)現(xiàn)聚集性病例或者懷疑是病毒性肺炎的情況下分診?，F(xiàn)在分為兩方面，一般進入11月份就開始常規(guī)的流感病毒檢測，如果是輕癥的病人，我們建議采用流感膠體金方法，由發(fā)熱門診首診的醫(yī)生即時進行。但是如果輕癥病人是高?；颊?，由于膠體金方法敏感性較低，結(jié)果為陰性的話，我們還是會讓病人進行核酸檢測。
對于急診、需要住院或者CT顯示重癥肺炎的病人，都要進行膠體金方法快檢，不論陰性還是陽性，同時做POCT即時PCR（甲、乙流感，RSV），這些都能盡快出結(jié)果分流病人。如果結(jié)果為陰性，收住院后會進行多重PCR的其他常見呼吸道病毒檢測。收住院的病人下一步還會送其他病原學檢查，比如細菌、軍團菌、支原體、衣原體及其他病原學的診斷。收住到ICU的一些重癥肺炎，如果目前我們的診斷平臺還沒有拿到結(jié)果，尤其是這些聚集性病例，有一部分會做mNGS，這是我們目前發(fā)熱伴呼吸道癥狀臨床處理的流程。
流感抗原檢測-膠體金方法
我們一直做膠體金檢測是因為它簡單、快速、容易判斷，發(fā)熱門診接診醫(yī)生能夠獨立完成。上圖所示，這是我們2018-19年流感季一位發(fā)熱門診的白班醫(yī)生流感樣病例檢出的圖片，當年正好是乙型流感流行，這位醫(yī)生計算了一下，他通過膠體金方法檢測到的流感樣病例約50%，其中80%是乙型流感，20%是甲型流感。所以，通過膠體金方法能解決大部分門診的輕癥病人的臨床需求，也減少了實驗室做核酸檢測的負擔。
發(fā)熱門診需要即時病原學檢測
因為膠體金方法的敏感性較低，只能解決一部分問題，所以要采用敏感性、特異性更高的PCR技術。目前高通量熒光定量PCR技術需要專門的實驗室、專門的技術人員判讀，耗時長，操作復雜。對于發(fā)熱門診來說，會影響病人的快速分流，尤其是現(xiàn)在如何分流新冠肺炎和其他肺炎還存在困難。所以從臨床角度來說，特別期待即時分子診斷技術的使用，它既滿足耗時短，又能滿足敏感性高，而且操作簡單，不需要P2+實驗室條件，目前也有一些技術在陸續(xù)應用。
即時分子診斷技術對急診和住院患者的就診影響
如果采用在45~60min就能拿到結(jié)果的即時分子診斷技術，不需要專門的技術人員或者防護條件去做。對于急診患者來說，能夠快速的分流，減少等待時間；對于將住院患者來說，能夠減少隔離時間。
我們來看幾個小病例，都是發(fā)熱門診曾經(jīng)首診過的病人，第一個病例不是今年發(fā)生的，后面的病例都是今年陸續(xù)診斷的。
病例1
男性，35歲，2016年7月23日于我院就診。發(fā)熱、咳嗽6天，呼吸困難一天入院。白細胞：WBC 1.35（×10^9/L），NE（%）74.9，PCT（ng/ml）＜0.1。
7月21日在其他醫(yī)院拍的胸片僅右下肺有些滲出，到24日就診時幾乎成了「白肺」，已經(jīng)進展到了呼吸衰竭，ARDS的程度。當時在我們醫(yī)院的發(fā)熱門診首診，取鼻咽拭子采用Gene-Xpert快檢，不到1小時出結(jié)果。最早的Gene-Xpert有H7N9探針，發(fā)現(xiàn)這個病人是H7N9禽流感。這是我們第一次發(fā)現(xiàn)H7N9病例，很快這個病人轉(zhuǎn)入呼吸ICU負壓病房得到了救治。
病例2
男性，58歲，發(fā)熱8天，加重伴咳嗽、喘憋6天。這是2020年1月10日來我院就診的一位病人，當時正處于新冠和流感共存，在北京主要是以輸入性病例為主。這個病人是1月10日從日本旅游回來，在日本旅游時出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高40攝氏度，日本查流感抗原甲型陽性，口服xofluza一次抗流感病毒治療后仍發(fā)熱，并出現(xiàn)喘憋，回北京就診。
他的胸部CT不是很典型的流感，當時這個病人WBC 16×10^9/L，PCT 5.0，我們懷疑他已經(jīng)合并細菌感染。由此可見，在重癥呼吸道病毒感染方面，要有病毒診斷，也不能離開細菌診斷。
這個病人流感核酸（Gene-Xpert）檢測為甲型陽性，即刻抽血培養(yǎng)，13小時報警：革蘭陽性菌，質(zhì)譜鑒定：金黃色葡萄球菌，這是流感合并膿毒癥的病例。
病例3
2020年4月，北京開始有境外輸入的新冠肺炎病例。這是我們收治的一位境外輸入病人，她從英國回國在酒店隔離期滿回家，第二天來我院就診。發(fā)熱1天，伴有咳嗽、咳白粘痰。血常規(guī)（4-4）：WBC 9.35×10^9/L，N 8.32↑×10^9/L， L 0.82↓×10^9/L。血氣分析（4-4）：lac 1.2mmol/L PH 7.5↑，PO2 41.6↓mmHg，SO2% 83.7↓%。
其實如果沒有流行病學史，從胸部CT很難判斷為新冠肺炎，而且當時北京還沒有執(zhí)行全部的「1+3」政策。這個病人在發(fā)熱門診隔離，儲氧面罩吸氧。等待了5小時左右，SARS-CoV-2 PCR（+）。我記得這個病人是早晨就診，下午出PCR檢測結(jié)果，轉(zhuǎn)到定點醫(yī)院已經(jīng)是晚上了，如果有即刻PCR技術這樣就能節(jié)約等待隔離時間。
病例4
女性，47歲，發(fā)熱伴咳嗽、咳痰2周，2020年11月7日于我院就診。這個時候我們已經(jīng)開始警惕秋冬季節(jié)呼吸道病毒感染，包括支原體、流感病毒等。這是一起聚集性病例，她的丈夫也是類似癥狀，起病較晚一天。這位女性患者的病情比較嚴重，來到我院就診，丈夫在房山地區(qū)進行治療。
她當時已經(jīng)出現(xiàn)了呼吸困難，胸部CT出現(xiàn)大片實變，白細胞：WBC 9.61（×10^9/L），NE（%）93.3，PCT 4.84（ng/ml），PO2 63mmHg（儲氧面罩10L/min）。在發(fā)熱門診做了流感抗原快檢、流感+呼吸道合胞病毒即刻PCT檢測（gene-xpert）以及SARS-Cov-2 PCR檢測均陰性，尿肺炎鏈球菌抗原陰性，軍團菌陰性。能在發(fā)熱門診解決的問題在第一時間解決完后，病人收入RICU，做了BALF的mNGS檢測，因為他們家里最近1個月養(yǎng)了鸚鵡，得到鸚鵡熱衣原體的病原學診斷。
病例5
這個病例看似和呼吸道病毒無關，但是確實是肺部有感染。一個15歲的女孩，發(fā)熱伴咳嗽20天，在當?shù)蒯t(yī)院抗感染治療無效，2020年11月24日夜里來我院發(fā)熱門診就診。PCT 0.24ng，流感抗原陰性，但是看著這個孩子的影像學特點，還是做了血培養(yǎng)，第二天就報警，結(jié)果為CA-MRSA。
我們后來發(fā)現(xiàn)，肺有空洞，認為可能是心內(nèi)膜炎。于是第二天做心臟彩超，發(fā)現(xiàn)是肺動脈導管未閉，肺動脈近動脈導管開口處贅生物15.2*8.3mm。很快安排手術，手術進行肺動脈內(nèi)贅生物清除，贅生物培養(yǎng)結(jié)果也是CA-MRSA。講這個病例是想告訴大家，做好呼吸道感染確實很不容易。
病例6
男性，59歲，2020年12月8日就診，既往高血壓病史。流涕4天，咳嗽3天，發(fā)熱呼吸困難1天。入院時反應遲鈍，胡言亂語。白細胞：WBC 6.18（×10^9/L），NE（%）93.7。PCT 7.13（ng/ml），PO2 51.6 （儲氧面罩），乳酸 2.5mmol/L。在發(fā)熱門診進行檢測，流感抗原快檢、流感+呼吸道合胞病毒即刻PCT檢測（gene-xpert）以及SARS-Cov-2 PCR檢測均陰性，尿肺炎鏈球菌抗原陽性，嗜肺軍團菌陰性。后來收入RICU，大家都特別警惕流感合并肺炎鏈球菌的問題，于是做了BALF，依舊沒有查出流感病毒。他入院時就是肺炎鏈球菌導致的重癥感染。
上述為我們這一年發(fā)生的幾例不同病原學導致的重癥肺炎病例，我認為沒有一個強大的病原學診斷平臺是很難鑒別診斷的，這些病人都能在發(fā)熱門診盡快以快檢即刻的診斷技術得到了一部分結(jié)果，收到RICU進一步診治。
發(fā)熱伴呼吸道癥狀的病原學監(jiān)測
2019年8月開始我們自己做了呼吸道病原學監(jiān)測項目，數(shù)據(jù)僅來自一家醫(yī)院，結(jié)果供大家參考。上圖為2019.8.16-2020.1.20和2020.9.19-2020.11.30的病原學監(jiān)測對比。進行多重熒光PCR檢測發(fā)現(xiàn)，去年呼吸道病原學的種類很豐富，陽性率高，其中最多的是流感病毒，還有腺病毒、鼻病毒、博卡病毒，冠狀病毒的兩個亞型，也有副流感病毒、肺炎支原體和百日咳鮑特菌。今年從新冠疫情好轉(zhuǎn)以后開始病原學監(jiān)測，病種明顯減少，只有鼻病毒數(shù)量和去年類似，其他的病毒均減少，這是我們自己的一點體會和大家分享。
總結(jié)：發(fā)熱門診
現(xiàn)在的發(fā)熱門診要「兩手抓」，一方面抓防控，不要漏掉重要的呼吸道傳染性疾病，另一方面也要抓重癥患者的救治和分流。目前在我們醫(yī)院發(fā)熱門診能做的幾種檢測手段，第一，抗原檢測，包括肺炎鏈球菌、軍團菌、流感病毒等，幾分鐘就能出結(jié)果。第二，我們希望能有即時POCT核酸檢測，我們現(xiàn)在有流感、RSV，我們醫(yī)院可能對新冠也有快檢，但是這幾個沒有綁定在一起，還是分頭去做。希望能組合在一起。第三，發(fā)熱門診有血培養(yǎng)儀，在病毒感染方面，尤其是重癥肺炎，不能只做病毒檢測，還是要做血培養(yǎng)，因為疫情期間如果沒有這些檢測，重癥患者的救治會受到影響。
現(xiàn)在在「1+3」模式下，從流行病學還是能發(fā)現(xiàn)一些蛛絲馬跡的。因為現(xiàn)在診室比較多，專門設置了隔離診室。對有流行病學史的病人會有單獨的路徑，對于急重癥來說，我們的搶救室實行雙開門，如果是確診病例直接走另外一個門，把這些病人及時轉(zhuǎn)入，盡量不影響其他發(fā)熱患者的正常救治。還有剛才提到的檢測手段，這些檢查也在逐步完善。新冠疫情導致發(fā)熱病人就診和往常有了區(qū)別，所以發(fā)熱門診如果不提高識別能力和重癥救治能力，不能盡快分流病人，這些病人的救治就變得十分困難。
參考文獻：
線上答疑與討論
主持人王一民：我印象去年冬季北京朝陽醫(yī)院收治了一例非常重癥的H5N6流感病例，對于這種比較危重的、致死性很高的禽流感重癥肺炎，在現(xiàn)有的情況下做了哪些準備？對于快速檢測來說，我們只能檢測甲型流感、乙型流感、呼吸道合胞病毒、新冠病毒，可能無法做到快速檢測其他的病毒分型，這方面我們要不要做準備？除了病原學檢測的準備之外，臨床救治上還要做哪些準備？
谷麗：有好多醫(yī)生或者實驗室詢問過我這個問題，醫(yī)院有沒有必要把流感鑒定到亞型。我們剛才提到的都是通過通用引物能檢測出是甲型或者乙型，有沒有必要再到H1N1、H3N2這些亞型上。其實去年收治的那一例H5N6病人，我記得后面的流行病學調(diào)查也沒有明確的蛛絲馬跡，從流行病學來說他不可能是H5N6。但是我們醫(yī)院進行流感診斷以后，重癥病人ICU醫(yī)生肯定會分亞型，我們對這個病人檢測了醫(yī)院現(xiàn)有的2009甲型H1N1、H3N2、H7N9這些亞型，均為陰性。但是對于這樣嚴重的流感肺炎，我們就懷疑是其他類型的了，后來送檢CDC確認為H5N6。所以對于重癥流感，我想亞型分型在實驗室工作中還是有必要的。
目前對于流感用藥來說，我們依賴王教授那里的監(jiān)測數(shù)據(jù)，臨床還做不了流感有沒有出現(xiàn)耐藥這項工作，這取決于國家的數(shù)據(jù)。目前主要的藥物還是使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑，在重癥這方面，我們的ICU醫(yī)生也會靜脈使用的帕拉米韋，但還是以神經(jīng)氨酸酶抑制劑為主。
主持人王一民：今年冬天，國內(nèi)新冠還有散發(fā)病例存在，流感又來了，還有其他病毒存在。雖然今年監(jiān)測的病原學種類比較少，但依然有細菌、支原體、衣原體，甚至最近隨著二代測序的發(fā)展，鸚鵡熱衣原體也被檢測出來。在這些病原體檢測中，我們可以通過快速檢測去分辨一些不同的常見的病毒，那細菌怎么辦？血培養(yǎng)是一個很好的舉措，但是我所了解的絕大多數(shù)的發(fā)熱門診，客觀上來講是不抽血培養(yǎng)的。在這個問題上，有沒有什么能夠呼吁急診或者發(fā)熱門診醫(yī)生去做的一些事情，特別是在病原學鑒別上。
谷麗：我們現(xiàn)在主要關注兩方面，一個是呼吸道傳染病，另一個是重癥方面的膿毒癥。因為今年的疫情，所有發(fā)熱病人首診都會到發(fā)熱門診，所以我就想大量的膿毒癥病人首診也會到發(fā)熱門診，因為膿毒癥往往是急性的，而膿毒癥強調(diào)黃金1小時，在1小時之內(nèi)需要做血培養(yǎng)的送檢。在這方面，這次的新冠疫情讓我們自己有了特別的認識，所以我們在新建發(fā)熱門診里設置了血培養(yǎng)機器。換句話說，就是剛才王一民醫(yī)生提到的發(fā)熱患者需要實驗室支撐的檢測結(jié)果。由于新冠期間，在沒有新冠檢測結(jié)果出來前，想送檢血培養(yǎng)或者送其他病原學相當困難。所以希望能有新冠快檢出結(jié)果的手段，這樣一來，在發(fā)熱門診抽血培養(yǎng)，等新冠結(jié)果出來后正常送檢就可以。有條件的話，可以放置一臺快速自動化血培養(yǎng)機器。
不僅是膿毒癥，我剛才舉了重癥肺炎合并膿毒癥的例子。當然在膿毒癥方面，大家也可以把PCT加入發(fā)熱門診急診的檢測中，如果PCT高懷疑膿毒癥的發(fā)熱病人，我們要積極送血培養(yǎng)，這是適合發(fā)熱門診去做的檢測，其他的下呼吸道標本的細菌學和其他病原學檢測，在發(fā)熱門診就很難去即刻完成了，可以收住院進一步完成。
直播嘉賓
谷麗
2005年畢業(yè)于北京協(xié)和醫(yī)院，獲呼吸內(nèi)科醫(yī)學博士。2012-2013年在美國西北大學醫(yī)學院做訪問學者一年。目前任首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院感染和臨床微生物科主任。中華醫(yī)學會北京感染分會委員、中國醫(yī)療保健國際交流促進會臨床微生物與感染分會常委。參與多項國家和北京市科委的呼吸道感染研究項目。
主持人介紹
王一民
中日醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科主治醫(yī)師，中國醫(yī)師協(xié)會呼吸分會青年委員會委員，中國醫(yī)療保健國際交流促進會臨床微生物與感染分會青委副主委。
本文由《呼吸界》編輯 大奔 整理，感謝谷麗老師的審閱修改！
* 感謝賽沛（上海）商貿(mào)有限公司 的大力支持
本文完
排版：Jerry
