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發病機制
既往認為電壓門控鉀通道（VGKC）復合物相關抗體多導致神經性肌強直、Morvan綜合征（MoS）和邊緣性腦炎，隨著對自身免疫性抗體認識的加深，發現致病抗體并非是針對VGKC本身，而是針對VGKC復合物相關蛋白：富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白（LGI1）和接觸蛋白相關蛋白-2（CASPR2）。CASPR2是軸突蛋白IV超家族的一種細胞黏附分子，表達CASPR2的自身抗體可導致一系列與年齡相關的、可治療的臨床綜合征，表現為周圍神經過度興奮、邊緣性腦炎和MoS等。抗CASPR2抗體陽性自身免疫性腦炎臨床罕見，臨床表現多樣，對免疫抑制治療反應良好，目前國內外所報道的病例約150-200例，國內報道較少，北京協和醫院在279例自身免疫性腦炎的研究中發現CASPR2抗體陽性者占1.8%，本研究總結分析了國內外最新文獻，擬從發病機制、臨床特點、輔助檢查、診斷、治療和預后等方面對本病進行綜述。
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發病機制
CASPR2（CNTNAP2基因編碼）在中樞神經系統（CNS）和外周神經系統（PNS）軸突上表達，與接觸蛋白2（TAG-1）相互作用，促進Kv1鉀通道在有髓軸突近節側區（JP）聚集。CASPR2抗體亞型主要是IgG4，與IgG1不同，可能是通過改變CASPR2相關的細胞-細胞相互作用而直接致病。有報道CASPR2抗體患者與人類白細胞抗原（HLA）-DRB1?11：01相關，表明在發病起始階段T細胞可能發揮一定作用。CNTNAP2基因突變可能與難治性癲癇、自閉癥、智力行為異常等具有一定相關。CASPR2抗體靶向蛋白質細胞外結構域上的多個表位，與CASPR2蛋白上的特定位點的相互作用可以確定致病反應的嚴重性。
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流行病學特點
CASPR2抗體腦炎多見于中老年男性，男女比例9∶1，中位年齡為66歲，女性患者少見，且更為年輕化（中位年齡49歲）。這種男性優勢的原因尚不清楚，有學者稱在老年哺乳動物郎飛結節點處Kv1.2和CASPR2蛋白的重組可能導致中樞與外周神經組織易損性的年齡相關性差異，CNT-NAP2突變相關表型在男性中更常見；也可能是由于男性生殖系統儲存和釋放該抗體所致，有研究發現部分陰囊積液的患者可出現Morvan綜合征。LGI1和CASPR2抗體在兒童中非常罕見，且多可通過其他輔助檢查手段確診。因此不建議對兒童患者行相關抗體篩查。但近年來在局灶性癲癇患兒或MoS患兒中發現CASPR2抗體，證明對年輕患者進行自身抗體篩查仍有一定意義。
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臨床表現
雖有葡萄球菌和病毒感染繼發CASPR2抗體腦炎報道，表明感染觸發機制可能參與疾病過程，但對其前驅癥狀仍缺乏研究資料。抗CASPR2抗體腦炎臨床譜更為多樣化，呈亞急性或慢性病程，有7項主要臨床癥狀：邊緣系統癥狀、小腦性共濟失調、周圍神經興奮性增高（肌肉顫搐、痙攣、束顫）、自主神經功能障礙、失眠、神經性疼痛、體重減輕。77%的患者會出現上述7項癥狀中的3項或以上，61%出現4項或以上，這有別于LGI1或NMDAR抗體陽性相關疾病。當同時累及中樞和周圍神經系統時，表現為MoS，為該病特征性的臨床表現。其多樣性可能依賴于各種因素的影響，包括自身抗體合成位點，抗CASPR2抗體的表位特異性或涉及的IgG亞型。
3.1 邊緣系統癥狀 CASPR2在海馬和邊緣系統的高表達使機體易受這些自身抗體的影響，表現為癲癇和認知障礙等邊緣系統癥狀。一項前瞻性隊列研究表明自身免疫應被視為遲發性癲癇發作患者的重要病因。Irani等研究發現，患有癲癇的4例VGKC抗體陽性患者中50%為CASPR2抗體陽性，而CASPR2抗體陽性患者中10.5%（2/19）患有癲癇。部分CASPR2抗體陽性患者以癲癇為首發癥狀，有時甚至為唯一的臨床表現。隨著病情進展，約53%的患者出現癲癇發作，發作類型不一致，全身強直痙攣性發作最常見，也可以單純部分性發作、顳葉癲癇為主，部分可表現為癲癇持續狀態。與LGI1腦炎不同，CASPR2的癲癇患者中并不出現面臂肌張力障礙（FBDS）。盡管經常發作癲癇，只有22.2%的患者發作間期腦電圖提示異常。40%的CASPR2患者出現認知障礙，在疾病發展過程中其比例可達80%。患者通常具有顯著的自傳體記憶喪失，在急性期具有顯著的定向障礙；在慢性期，總體認知評分通常有明顯改善，但局灶性記憶缺陷可持續存在。三分之一的患者疾病進展可以緩慢到1y以上，且癥狀相對較輕，容易誤診為癡呆。雖然認知障礙和癲癇發作傳統上是分開的，但癲癇發作可能導致認知障礙，頻繁發作的癲癇可加重認知障礙。睡眠障礙是該病重要的臨床表現，部分患者可以睡眠障礙為首發癥狀，多表現為嚴重失眠，并常伴有不自主的肢體運動增多，伴有出汗、心動過速等交感神經興奮表現，可經免疫抑制治療后緩解，多導睡眠監測可協助診治。
3.2 小腦性共濟失調 2012年一項研究提出CASPR2抗體可能引起小腦癥狀，擴展了CASPR2抗體相關疾病臨床表現譜。研究表明10%的CASPR2抗體患者可表現為小腦性共濟失調，且多表現為腦炎癥狀。CASPR2在小腦顆粒神經元的軸突中高表達，可能與抗其誘導的神經元電興奮性變化有關。發作性共濟失調（EA）和抗CASPR2抗體陽性的患者中可以觀察到神經性肌強直，表明兩種疾病中的離子通道功能障礙相似。EA1型是由KCNA1突變引起的，KC-NA1是編碼電壓門控鉀通道KV1.1的基因，CASPR2抗體可間接地改變郎飛結點處KV1.1的功能，這種多態性可能有利于患者發生發作性共濟失調。最近報道1例合并CASPR2陽性患者表現為帕金森綜合征和共濟失調癥。帕金森病和共濟失調的組合通常表明退行性疾病，如多系統萎縮或脊髓小腦性共濟失調-2，但與此不同，CASPR2抗體自身免疫性疾病是一種可治療的疾。因此對腦炎合并小腦性共濟失調的患者應考慮到該病的可能。
3.3 神經性肌強直 神經性肌強直（NMT）是一種罕見的外周神經過度興奮（PNH）綜合征，最早由Hyam Isaacs在20世紀60年代描述，因此又稱Isaacs綜合征。NMT患者在休息時表現出肌肉抽搐（肌肉萎縮）、痙攣，可由自愿或誘發的肌肉收縮引發，肌肉松弛受損，睡眠時不會消失，是CASPR2患者相對特征性的表現。診斷主要基于典型的臨床表現，NMT通常與其他疾病相關，包括小細胞肺癌、胸腺瘤，或合并自身免疫性疾?。ㄈ缭l性干燥綜合征）。NMT的對癥治療涉及抗驚厥藥包括苯妥英、卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪和乙酰唑胺，反應良好。
3.4 自主神經損害 特征表現包括心律失常、尿便障礙、水腫、瘙癢、多汗、過度唾液分泌和流淚。竇性心動過速是心臟自主神經功能障礙的常見表現。此前分別有28.6%（4/14）和3.9%（2/51）的抗CASPR2抗體患者報告心動過速或心動過緩，病情通常嚴重，因為存在諸如心臟自主神經功能障礙之類的誘發因素可能通過現有的輔助途徑調節傳導并促進其他致命的快速性心律失常。部分CASPR2抗體患者可表現為嚴重失眠，可能頻繁地服用睡眠藥物，容易隱藏這些心臟缺陷，對心律失常產生協同作用，可引發惡性心律失常，甚至猝死。Avi Gadoth等報道1例CASPR2陽性患者死于心臟驟停。協和醫院報道1例合并嚴重睡眠障礙的莫旺綜合征患者在免疫治療前死于室性心律失常。因此建議對該類患者進行徹底的心臟評估。
3.5 神經性疼痛 CASPR2可能在神經性疼痛的潛在驅動因素中發揮更大的作用。國內曾報道1例以疼痛為首發癥狀的CASPR2相關的脊髓神經根病變患者。在最近一項研究中，神經性疼痛比例可達61%。梅奧診所研究了316例VGKC抗體陽性患者，發現大約50%（159/316）的患者存在疼痛癥狀，其中58%表現為神經病理性疼痛、47%表現為傷害性疼痛或混合痛，28%（45/159）為孤立癥狀，72%（114/159）伴隨其他神經系統受損表現，神經電生理檢查多無大纖維受累的證據，Dawes等首次把人CASPR2抗體與小鼠初級傳入細胞體結合并成功誘導出神經性疼痛，表明抗體通過降低Kv1通道功能直接作用于感覺神經元導致外周神經病變超敏反應。
3.6 腫瘤 對于是否合并腫瘤現意見不一。Irani等研究19例此類患者后，發現6例（31.6%）合并活動性腫瘤，包括5例胸腺瘤和1例子宮內膜癌，合并腫瘤的患者預后不良。另一項研究中，16.7%（6/36）的CASPR2抗體患者發現了腫瘤，但未發現胸腺瘤，在一項有8例CASPR2抗體患者的研究中除了1例患者既往低位膀胱癌病史外，其余患者中未發現活動性腫瘤，這些結果的差異性可能與腫瘤篩查程度和樣本含量大小有關。此外，CASPR2抗體相關疾病中腫瘤的發生率隨臨床表現而變化。孤立性NMT或NMT作為MoS的一部分，常合并腫瘤，尤其是胸腺瘤，是詳細篩查腫瘤的重要標志。50%的MoS與腫瘤有關，而腫瘤在邊緣腦炎中并不常見?；加行叵倭龅目笴ASPR2抗體患者可同時患有重癥肌無力。總之，相對于抗LGI1腦炎，在CASPR2抗體患者中腫瘤較多見（20%-30%），且雙重抗體陽性者患癌可能性更高。
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輔助檢查
實驗室檢查大多數正常。25%的CASPR2抗體陽性患者會出現腦脊液異常，表現為細胞數和（或）蛋白水平增高，可出現寡克隆區帶，但特異性不高，頭部MRI通常正常，30%可顯示顳葉內側T2高信號，甚至皮質萎縮，部分可出現腦膜增強改變。表明頭部MRI表現與疾病嚴重程度可能并不完全相關，但MRI異常的患者中，其信號改變可能反映疾病發展過程。腦電圖通常無特異性，部分可觀察到癲癇波。周圍神經過度興奮的電生理檢測可表現為靜息或運動狀態下神經自發性、持續性運動單位放電活動，如纖顫或束顫電位，呈雙相波、三相波或多相波。
大多數研究表明血清測定CASPR2抗體比腦脊液更敏感，因2/3的病例中抗體在外周產生，因此僅腦脊液陰性不能排除疾病診斷。部分患者可出現多重抗神經元抗體共存，在MoS患者中更為普遍，國內曾報道1例血清LGI1和CASPR2抗體陽性，而腦脊液中僅LGI1抗體陽性的患者。
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診斷標準
本病的診斷可參考中國自身免疫性腦炎診治專家共識（2017）：（1）亞急性起?。?lt;3m），出現記憶力下降、癲癇或精神癥狀等邊緣系統癥狀；（2）頭部MRI提示邊緣系統單側或雙側T2異常信號，腦電圖可提示癲癇波；（3）排除其他可能的疾病。如果存在血清或腦脊液抗CASPR2抗體陽性并可排除其他可能的病因者可直接診斷抗CASPR2抗體相關自身免疫性腦炎。
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治療
現尚無臨床指南或標準治療方案，綜合現有臨床研究及案例報道，一線治療方案包括：激素沖擊治療（1g/d，連用3d減半）、丙種球蛋白（0.4/kg·d，連用5d）以及血漿置換等。二線治療包括：環磷酰胺、麥考酚酸酯等。有研究表明，約85.7%的CASPR2抗體陽性相關疾病患者接受一線治療，28.6%接受二線治療，未接受治療者預后較接受者差?伴有腫瘤者，接受二線治療效果更好。鑒于類固醇類激素作用時間較長，目前尚不清楚類固醇的殘留劑量是否在疾病中發揮作用。理論上講利妥昔單抗（抗CD20單克隆抗體）在IgG4介導的疾病中效果良好，曾報道1例合并侵襲性胸腺瘤伴胸膜轉移的CASPR2抗體腦炎患者，手術切除腫瘤聯合放化療治療，激素和丙種球蛋白效果差，利妥昔單抗治療后癥狀明顯好轉，隨訪18m僅遺留偶爾多汗，且血清中抗體消失，但是利妥昔單抗用于長期維持、防止復發的治療周期目前仍無確切定論。
一項研究顯示73%的CASPR2抗體患者預后良好（改良Rankin量表評分≤2），2y死亡率為10%，25%的患者復發，復發多出現于首次發病后8-72m（中位數19m），有患者在初始治療6y后復發。癲癇完全控制則需14m（中位數），海馬改變的正常化通常需要數月，部分免疫治療無應答者可能是由內側顳葉的結構性損傷所致。
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結論
綜上，抗CASPR2抗體陽性自身免疫性腦炎臨床罕見，多見于中老年男性，臨床癥狀表現為累及中樞和（或）周圍神經系統的一系列綜合征，表現為邊緣系統癥狀、小腦性共濟失調等7種核心癥狀，且多疊加有3種以上癥狀，血清或腦脊液CASPR2抗體陽性，部分可合并其他自身免疫抗體陽性，頭部MRI可表現為顳葉內側T2高信號，對免疫治療反應良好。
中風與神經疾病雜志 2019年5月第36卷第5期
作者：閆現芳 李偉新 郭曉玥 劉宇（鄭州大學第一附屬醫院神經內科）
