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阿司匹林（Aspirin）的前身柳樹皮從3500年前就開始解決人們頭疼腦熱的問題，連希波克拉底都讓產婦嚼柳樹皮以緩解生產的疼痛。

到了1897年，德國化學家Felix Hoffmann終于成功制備出了穩定的阿司匹林晶體，于1899年正式注冊了“阿司匹林”，1904年正式投產，讓這種藥物從此走上了不斷開掛的“神藥”之路。

Fig 0.1 1978年阿司匹林首次登上NEJM

阿司匹林除了緩解頭疼腦熱之外，和心腦血管系統疾病結緣的時間也不短。早在1978年，阿司匹林就第一次成功登頂NEJM，宣告阿司匹林或可用于卒中的二級預防。

又過了20年，1997年刊登于NEJM的研究又提出了阿司匹林能用于心血管疾病的一級預防。

5年后，一項薈萃了195項隨機試驗的分析顯示，高危患者使用阿司匹林，其嚴重心血管事件、非致死性心肌梗死、非致死性卒中及血管相關死亡風險降低，其獲益超過了顱內出血的風險。

美國預防服務工作組（USPSTF）也于同年正式推薦冠心病風險增加的成年人使用阿司匹林來預防心血管疾病的發生。

Fig 0.2 2002年USPSTF首次推薦阿司匹林

2016年最新版本的USPSTF推薦阿司匹林的預防作用更從心血管疾病，進一步擴展到了結直腸癌的預防。

然而，“神藥”永遠在路上，輝煌的過去并沒有讓它停下腳步——到了2018年僅NEJM、Lancet、JAMA、BMJ四大醫學雜志就刊登了數十項阿司匹林相關的臨床研究。

又是一年歲末，我們盤點了其中15項研究，看看今年的神藥哪里又“神”了？

腦梗塞的模式包括多發急性缺血（MAI）、單發急性缺血（SAI）和無急性缺血（NAI）。不同的梗塞模式可評估短暫性腦缺血發作（TIA）和小卒中的復發風險，但其與雙抗治療獲益的關系尚不清楚。

CHANCE研究納入了1089名非心源性TIA或小卒中患者，以MR將患者分為不同的腦梗塞模式，并分別以氯吡格雷 阿司匹林或安慰劑 阿司匹林加以干預。

Fig 1.1 不同的腦梗塞模式

結果發現，MAI及SAI患者卒中復發風險分別為NAI患者的5.8倍和3.9倍。MAI患者中，使用雙抗治療較單獨使用阿司匹林能夠降低卒中復發的風險（10.1% vs 18.8%, HR 0.5, 95%CI 0.3-0.96; p = 0.04），但其治療后復發風險與SAI患者相近。

SAI患者中兩種療法的區別不顯著（8.9% vs 8.5%,HR 1.1, 95%CI 0.3-11.1; p = 0.56）。治療與腦梗塞模式有交互作用，氯吡格雷 阿司匹林雙抗治療不會增加中度至重度出血風險。

這一研究是對CHANCE研究數據的再次分析，研究人員從中發現了腦梗塞模式在再次卒中風險分層中的價值，并提出因為大動脈粥樣硬化、動脈-動脈栓塞而發病的患者可能最適合雙抗治療，但這一看法還需要進一步證實。

氯吡格雷 阿司匹林的雙抗治療可以降低輕微缺血性中風或短暫性腦缺血發作（TIA）后3個月內復發性卒中的發生率。

研究納入4881名患者，第1天接受600 mg負荷劑量的氯吡格雷，然后每天接受75 mg氯吡格雷 50～325 mg阿司匹林或單獨使用相同劑量的阿司匹林，觀察缺血性中風、心肌梗塞或缺血性血管死亡的風險。

由于氯吡格雷 阿司匹林的雙抗治療已被確認與較低的缺血事件風險和較大的出血風險相關，因此患者數量達到預期的84％后提前終止。

雙抗治療的患者發生缺血事件的風險較低（5.0% vs 6.5%, HR 0.75, 95%CI 0.59-0.95; p = 0.02），大多數發生在第1周內。然而，雙抗治療的患者出血風險更高（0.9％ vs 0.4％, HR 2.32, 95%CI 1.10-4.87; p = 0.02）。

這一研究擴展了僅限于中國人群的CHANCE研究的結果。在CHANCE研究中，較小的負荷劑量或較短的聯合時間可能會降低出血的風險，此外，CYP2C19基因與不完全代謝相關的變異在亞洲人群中也較為多見。這或能部分解釋兩項研究中雙抗出血風險的差異。

一半以上的急性缺血性卒中患者會出現輕微的神經功能受損，在美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）中評分為0-5分。

研究比較了阿替普酶（altepase） vs 阿司匹林對于這群損傷較輕的患者90天功能結局改善的影響，共納入了來自美國53個卒中網絡的169名男性和144名女性患者，平均年齡62歲。

研究中的313名患者中，有156人在卒中發生后3小時內接受了阿替普酶注射 口服安慰劑治療，157人在卒中發生后24小時內接受了安慰劑注射和口服阿司匹林治療，以腦卒中評估常用的改良Rankin量表得分作為結果評估了兩種藥物的療效。

結果發現，在90天時阿替普酶組和阿司匹林組相比，兩者的神經功能改善效果相當（78.2％ vs 81.5％, 差異 -1.1％, 95％CI -9.4％～7.3％）。 5名阿替普酶治療患者（3.2％）出現了注射36小時內的顱內出血。

神經功能輕微受損的急性缺血性卒中患者中，阿替普酶與阿司匹林治療相比并未增加90天時功能改善的可能性，但出現的顱內出血較多。不過，由于研究的提前終止，進一步的結論可能需要額外的研究才能確認。

雖然阿司匹林被廣泛地運用于心血管事件和結直腸癌的預防，但其預防效果似乎有限，這可能與患者的體型及其服用劑量的比例有關，體型較大的患者服用劑量不足或體型較小的患者服用劑量過多均可能影響這一結果。這項研究就關注了體型、劑量對阿司匹林預防效果的影響。

結果發現，低劑量的阿司匹林（75-100 mg）對心血管事件的預防作用隨著體重的增加而逐漸下降，50-69 kg的患者可以從中獲益，但80％體重70公斤或以上的男性和近50％體重70公斤或以上的女性無法從中獲益，心血管疾病死亡率反而增加。

而高劑量的阿司匹林（≥325 mg）對于心血管事件的預防效果則在體型較大的患者中出現。這一結果在兩性、糖尿病患者中一致，且與先前阿司匹林在卒中二級預防中效果的研究結果一致。

低劑量阿司匹林僅對70 kg以下人群有效，而高劑量阿司匹林僅對70 kg以上人群有效，對癌癥的預防效果也與對心血管事件的作用類似。因此，僅開具一種阿司匹林劑量的處方可能不是最佳的方法，根據患者的體型量身定制適量的處方或能帶來更多獲益。

盡管阿司匹林在心血管事件一級預防中已經應用多年，但仍然存有很多爭議。ARRIVE研究則評估了阿司匹林與安慰劑在中等風險的患者中，對于預防首次心血管事件發生的效果及其安全性。

研究納入了來自7個國家501個中心的12546名中等心血管疾病風險的患者，排除了胃腸道出血或其他出血性疾病以及糖尿病的患者。

患者被隨機1:1地分配至腸溶阿司匹林組（100 mg）或安慰劑組。研究人員主要考察了兩組之間心血管事件死亡、心肌梗塞、不穩定性心絞痛、卒中或短暫腦缺血發作（TIA）的發生。

結果發現，兩者之間的差別并不顯著（4.29% vs 4.48%, HR 0.96, 95%CI 0.81-1.13; p = 0.6038），總體不良反應的發生率及嚴重不良反應發生率無明顯差異，但阿司匹林組治療相關不良反應的發生率（p < 0.0001）和出血發生率較高（0.0007）。

研究中心血管事件的發生率低于預期，這可能反應了心血管風險預防措施的效果，因此這一研究可能更能代表低心血管疾病風險人群的情況，并且研究結果也與先前的研究一致。然而，對于阿司匹林在中等風險人群心血管事件預防中的作用在本次研究中尚無法得出確切結論。

卵圓孔未閉（PFO）是來源未定的（ESUS）栓塞性卒中的原因之一，先前有研究表明與抗血小板治療相比，抗凝治療能夠減少這類患者的卒中的復發。NAVIGATE ESUS研究比較了利伐沙班 vs 阿司匹林對于ESUS患者卒中二級預防的效果和安全性。

研究納入了31個國家459個中心的7213名患者，分別使用利伐沙班或阿司匹林進行治療，經過胸超聲心動圖（TTE）和經食道超聲心動圖（TOE）的檢查，發現其中7.4%的患者患有PFO。由于試驗提前終止，因此患者的平均隨訪時間為11個月。

結果發現，患有PFO的患者中，利伐沙班 vs 阿司匹林缺血性卒中復發的發生率并無明顯差異（2.6 vs 4.8/100人·年, HR 0.54, 95%CI 0.22-1.36）。而在無PFO的患者中的結果類似（HR 1.06, 95%CI 0.84-1.33; p = 0.18）。

研究人員進一步薈萃了NAVIGATE ESUS、PICSS和CLOSE研究的數據傾向于使用抗凝藥物預防缺血性卒中（HR 0.48, 95%CI 0.24-0.96; p = 0.04），在患有PFO的ESUS患者中抗凝能夠降低約一半的卒中復發風險，但仍需要進行抗凝、抗血小板、PFO封堵等治療的進一步試驗。

糖尿病與心血管事件的風險增加有關，而阿司匹林可降低缺血性血管事件的風險，但出血風險會相應增加。

ASCEND研究探索了沒有明顯心血管疾病的糖尿病患者每天使用100 mg阿司匹林，預防首次心血管事件發生的效果，包括心肌梗塞、卒中、短暫腦缺血發作和顱內出血之外的任何心血管事件死亡的發生。

研究中共納入了15480名患者，分別接受100 mg阿司匹林或安慰劑的治療。在隨訪的7.4年間，阿司匹林組發生嚴重心血管事件的比例較安慰劑組明顯降低（8.5% vs 9.6%, OR 0.88, 95%CI 0.79-0.97; p = 0.01），但相應的出血風險也明顯增加（4.1% vs 3.2%, OR 1.29, 95%CI 1.09-1.52; p = 0.003），大多數為胃腸道出血或其他顱外出血。兩組胃腸道癌癥（2.0% vs 2.0%）或所有癌癥的發病率（11.6% vs 11.5%）之間沒有明顯差異。

研究人員認為在沒有明顯心血管疾病的糖尿病患者中使用阿司匹林能夠預防心血管事件的發生，但也有出血之虞，獲益和風險基本相抵消。

阿司匹林對于健康老年人的影響很復雜。阿司匹林用于心血管事件二級預防已經很成熟，但對于健康老年人心血管疾病一級預防中的作用尚不清楚。

此外，阿司匹林對于這些老年人的無殘疾健康生存時間以及最終的全因死亡率的影響也并無定論。ASPREE研究就這些方面開展探索并在NEJM上同期刊發三篇文章。

Fig 8.1 NEJM同期刊發三篇文章

研究2010-2014年從美國和澳大利亞招募了19114名年齡在70歲以上，沒有心血管疾病、癡呆或殘疾的老年人，其中有9525人接受了每日100 mg的阿司匹林腸溶片，9589人接受安慰劑治療。

在中位隨訪了4.7年之后，主要觀察了這些健康老年人的死亡、癡呆、殘疾、出血事件、心血管疾病的發生情況，包括致命性冠心病、非致死性心肌梗死、致死性/非致死性卒中和心力衰竭住院。隨訪期間共1052人不幸離世。

關于健康生存的研究結果發現，阿司匹林組和安慰劑組相比，死亡、癡呆或殘疾的復合發生率沒有顯著差異（21.5 vs 21.2/1000人·年, HR 1.01, 95%CI 0.92-1.11; p= 0.79），兩組在最后一年的依從率分別為62.1%和64.1%。兩組之間死亡、癡呆或殘疾的差異都不顯著，但阿司匹林組的出血率要高于安慰劑組（3.8% vs 2.8%, HR 1.38, 95%CI 1.18-1.62; p < 0.001）。

關于心血管事件的研究結果發現，阿司匹林組和安慰劑組相比，心血管疾病的發病率沒有明顯的差異（10.7 vs 11.3/1000人·年, HR 0.95, 95%CI 0.83-1.08），但主要出血事件的發生率在阿司匹林組更高（8.6 vs 6.2/1000人·年, HR 1.38, 95%CI 1.18-1.62; p < 0.001）。

關于全因死亡率的研究結果發現，阿司匹林組和安慰劑組相比，全因死亡率略高（12.7 vs 11.1/1000人·年, HR 1.14,95%CI 1.01-1.29）。其中，癌癥是阿司匹林組死亡率較高的主要原因，造成了每1000人·年約1.6人的死亡；因癌癥而不幸離世的人群在阿司匹林組中較多（3.1% vs 2.3%, HR 1.31, 95%CI 1.10-1.56）。

每日服用100 mg阿司匹林的健康老年人并未延長5年內無殘疾的健康生存期，也并未發現心血管疾病風險顯著降低，反而導致出血的風險顯著增加。此外，還意外地發現阿司匹林組的癌癥相關死亡風險及全因死亡風險稍高，這一結果應當被謹慎解釋。

在同期的編輯評論中問到：在阿司匹林化學合成150年之后，我們究竟該怎么用它進行預防？文中認為，對于心血管疾病的二級預防，阿司匹林的益處大于出血風險。

與之相反，對于心血管疾病的一級預防，主要取決于年齡和是否患有糖尿病，目前的實踐發現使用阿司匹林進行預防的益處-風險比很小。 因此，除了飲食、運動和戒煙之外，在心血管疾病的一級預防中可能僅需他汀類藥物。

距離阿司匹林首次登上NEJM用于卒中的二級預防已經40年，但其相關的研究依然層出不窮。在這里，我們僅僅回顧了2018年阿司匹林在卒中等心腦血管疾病中的應用——阿司匹林雖然有神藥的稱號，但神藥雖“神”，也并不能永遠單打獨斗，與氯吡格雷/利伐沙班等藥物合用有時會有更好的效果。

然而，也有一些領域就非阿司匹林莫屬，新藥有時還不如這員老將，讓人不得不感嘆姜還是老的辣！同時，進一步的研究也在探索阿司匹林在何種人群中預防效果最好，具體使用多少劑量才能平衡收益與風險，用更精準的用藥為患者帶來最大的獲益。