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一、腦微出血的概念及發病機制

“腦微出血”概念的提出始于1996年，Offenbacher等^［7］首次將梯度回波T2^*成像（T2^*-gradient echo imaging，T2^*-GRE）序列上腦實質內的小圓形信號丟失區命名為腦微出血。1999年，Fazekas等^［8］通過對11例因腦出血死亡的患者進行尸檢，組織病理學檢查結果顯示在34個磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）信號丟失區域中有21個存在局灶性含鐵血黃素沉積，首次證實了影像學所見與腦內小灶性出血有關。腦微出血是由多種復雜危險因素破壞血腦屏障以及神經血管、血液由微小血管緩慢滲出或漏出、血紅蛋白的代謝產物——含鐵血黃素沉積在腦組織內形成的微小病灶，而小血管完整性受損的原因通常是由于高血壓導致的局部細小動脈玻璃樣變性及淀粉樣物質沉積^［9］。含鐵血黃素是順磁性物質且磁敏感效應強，因此被帶入MRI的磁場時，會產生相當大的內部磁化，內部磁化在腦微出血周圍的磁場中產生局部不均勻性，導致局部MRI信號衰減更快，故在磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）或T2^*-GRE上表現為邊緣清楚、性質均一的，直徑在2~5 mm（最高不超過10 mm），形狀為圓形或卵圓形的低信號或信號缺失灶（不包括代表血管或大量出血后重吸收的管狀或線狀結構），周圍無水腫，病灶至少有1/2被腦實質環繞，并除外其他類似病灶，如鈣化灶、鐵沉積、靜脈影像等。

目前關于腦微出血的危險因素主要有以下幾點：包括那些導致大血管疾病的因素^［10］，如高血壓、年齡的增長；以及導致小血管疾病的因素^［11］，如淀粉樣物質沉積、血管內皮細胞的損傷、心房顫動等；基因的多態性^［12］也被認為與腦微出血相關，如COL4A1（collagen type Ⅳ alpha 1）基因、COL4A2（collagen type Ⅳ alpha 2）基因、SORL1（sortilin- related receptor）基因、FOXC1（forkhead box C1）基因、PITX2 （paired-like homeodomain 2）基因等的變異會通過修飾相應的蛋白質和功能影響腦微出血；此外，用于治療缺血性腦卒中的藥物也會增加發生腦微出血的風險，如靜脈溶栓^［13］、抗凝藥物^［14］以及他汀類藥物^［10］等，其中年齡的增長是導致腦微出血的獨立危險因素^{［15, 16］}。不同的原因所導致的腦微出血在影像學上的分布存在差異性，了解其分布特征對于病因診斷及臨床治療具有重要意義。

二、腦微出血的流行病學與抗血小板治療

腦微出血的分布于不同疾病人群中存在差異性，在首次患缺血性腦卒中的人群中腦微出血的患病率為 23%，復發性缺血性腦卒中患者中腦微出血的檢出率為44%，而在腦出血患者及混合性腦卒中患者中腦微出血的患病率分別高達51.8%~82.5%和41.2%~70.2%^［17］。雖然腦微出血被認為是腦小血管病相關出血性影像學標志物^［18］，而其在健康人群中的檢出率卻為5%，且腦微出血一旦發生，很少會消失，即便大多數腦微出血并未引起相應的臨床癥狀，但超過一定負荷的腦微出血可能會增加日后發生腦出血的風險，臨床上需要引起重視。在近期接受抗血小板藥物治療的缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）患者中，隨著腦微出血負荷的增加，患者發生腦出血的相對風險較再次發生缺血性腦卒中的風險上升趨勢更為陡峭^［19］。另一項研究結果表明，腦微出血是缺血性腦卒中患者新發缺血性腦卒中的獨立危險因素^［20］。在無腦血管病的人群中，腦微出血能使未來發生缺血性腦卒中及腦出血的風險增加2倍^［21］。因而明確抗血小板藥物治療與其是否增加發生腦微出血危險性之間的關系，對于缺血性腦卒中患者抗血小板治療的安全性及預后具有非常重要的意義，即抗血小板藥物所增加的腦微出血的風險是否足夠大，以至于在其他方面是有益的情況下（例如防止缺血性腦卒中患者的再發，預防心房顫動患者發生血栓栓塞等），完全不考慮患者的抗血小板治療的風險-收益比。

三、腦微出血與抗血小板治療時間

一項特別針對患有缺血性腦卒中及TIA的人群研究^［22］結果表明，與短期（<5年）接受阿司匹林或氯吡格雷治療的患者相比較，長期（>5年）接受治療的患者腦微出血的發生風險均有所提高［阿司匹林組：42/68（61%）比18/82（22%），OR 0.17，95%CI 0.09~0.36；氯吡格雷組：33/62（53%）比13/88（15%），OR 0.15，95%CI 0.07~0.33］，且對于長期口服阿司匹林或氯吡格雷的患者，其發生腦出血的風險也有所提高［阿司匹林組：27/68 （40%）比15/82（18%），OR 0.34，95%CI 0.16~0.71；氯吡格雷組：21/62（34%）比14/88（16%），OR 0.37，95%CI 0.17~0.80）。服用阿司匹林至少1年的患者中有40.0%發生了腦微出血，服用氯吡格雷至少1年的患者中有30.7%發生了腦微出血。由此可見，對于長期服用抗血小板藥物（阿司匹林、氯吡格雷）的患者，其發生腦微出血與腦出血的概率明顯升高，然而，由于回顧性研究的弊端是容易產生選擇偏倚和信息偏倚，加之高血壓也許影響了結果，腦微出血的患病率是否隨著抗血小板藥物劑量和病程的增加而增加，仍然是不明確的。相反，依據Kim等^［23］的研究結果，在沒有缺血性腦卒中病史或有TIA病史的無癥狀老年患者中，與未服用阿司匹林的人群相比，口服阿司匹林的人群其腦微出血的患病率并未增加，并且腦微出血與服用阿司匹林的持續時間無關，僅與高血壓相關。因此關于抗血小板藥物作為二級預防用藥所帶來的明確減少心源性或非心源性卒中風險的益處與其可能引起的腦微出血及腦出血風險之間的利弊尚未明確，仍然是亟待回答的臨床難題，還需要更多的前瞻性研究來進一步驗證。

四、腦微出血部位與抗血小板治療的意義

根據腦微出血發生的解剖位置可以分為單純腦葉腦微出血（皮質及皮質下白質），深部或幕下腦微出血（基底節、丘腦、內囊、外囊、胼胝體、腦室周圍白質、腦干及小腦）以及混合部位腦微出血^［24］。其中，位于大腦半球深部及幕下位置的腦微出血歸因于高血壓導致的腦血管病變，單純局限于腦葉位置的腦微出血則被認為與腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）相關^{［10，25］}。高血壓所引起的血管病變主要累及各種細小動脈，導致血液由發生玻璃樣變的血管中慢性滲出或漏出后形成腦微出血。由于其主要累及穿支動脈及其分支，故常發生于腦干、底節區、丘腦。CAA則是通過淀粉樣物質在軟腦膜和皮質的中小動脈及毛細血管壁內沉積所致血管損傷，因此是導致單純腦葉腦微出血發生的主要原因。與CAA相關的腦微出血似乎更傾向發生于后部區域，尤其是枕葉^［26］，且位于腦葉的腦微出血絕大多數分布于皮質^［27］，這可能與CAA為進行性β淀粉樣蛋白沉積于皮質及軟腦膜的小血管管壁且后部受累更重相關。

最近的一項研究^［28］結果顯示，單純腦葉腦微出血經過口服抗血小板藥物治療后，腦出血的發生風險明顯增高（單純腦葉組：12.8%；深部或幕下組：3.2%；混合部位組：2.7%），且增高趨勢與腦微出血的數目呈正相關（發生腦出血的5例患者中有4例基線腦微出血數>5）。考慮到既往研究證實CAA后續發生缺血性腦卒中的概率很小，因此對于此類患者應避免使用抗血小板藥物；而對于高血壓患者來說，其所致的小動脈病變無論對于發生缺血性腦卒中還是腦出血，均是非常重要的危險因素，與此同時與高血壓常常同時出現的動脈粥樣硬化還會進一步增加發生缺血性腦卒中的風險，故即便患者存在深部或幕下的腦微出血，其關于口服抗血小板藥物治療的獲益和需求均大于其所并發的風險，同時針對這類患者的治療應控制其他危險因素以減低發生腦出血的風險，如必須嚴格控制血壓、血糖、禁止飲酒和吸煙等。

五、缺血性腦卒中患者的抗血小板治療

Liu等^［29］的薈萃分析總結了11項研究的數據，涉及10 429名參與者，結果表明，在腦出血患者（OR 1.96，95%CI 1.22~3.16）和缺血性腦卒中患者（OR 1.65，95%CI 1.06~2.59）中，抗血小板治療與腦微出血之間存在顯著相關性，而在無缺血性腦卒中病史的人群中則沒有相關性（OR 1.30，95%CI 0.96~1.74）。這些結果可能提示我們，腦微出血的發生也許標志著腦血管病的病理進展，對于已經合并發生了腦微出血的缺血性腦卒中患者，基線腦微出血負荷重者必須謹慎地使用抗血小板藥物治療^［30］。在鹿特丹研究 ^［31］中，通過對4 759名參與者平均隨訪4.5年發現，腦微出血的存在與增加任一類型的腦卒中風險相關（HR 1.93，95%CI 1.25~2.99），且多發腦微出血使其風險進一步增加，與不存在腦微出血的患者相比，在提示有CAA的位置合并發生腦微出血的參與者日后發生腦出血的風險增加，而位于其他解剖位置的腦微出血與日后發生缺血性腦卒中和腦出血的風險增加均相關。相比于其他研究，產生此類結果的原因可能是，試驗明確區分了是否患有缺血性腦卒中的受試者，因為腦微出血可能與腦血管病有關，尤其需要注意的是高血壓血管病變與CAA。而在一些研究中，即便使用統計學方法排除了腦血管病因素所帶來的混雜影響，但腦血管病的偏倚可能并未完全消失。

基于腦微出血的存在與缺血性腦卒中及腦出血之間的關聯，考慮如何減小腦微出血患者將來發生腦出血和缺血性腦卒中的概率是非常必要的。目前的“金標準”是嚴格地控制血壓以預防腦出血以及規律地口服抗血小板藥物以預防缺血性腦卒中，加之考慮到腦微出血增加日后發生腦出血的危險，強烈建議嚴格控制腦微出血患者的血壓。

六、抗血小板治療的獲益與風險

目前，關于腦微出血增加的腦出血風險是否大于抗血小板治療明確減少缺血性腦卒中復發風險的益處尚不十分明確，仍需要更多的試驗數據加以評估。腦微出血的部位和負荷是決定患者能否從長期的抗血小板治療中獲益的重要因素。Lau等^［32］研究發現，缺血性腦卒中發生的風險隨著腦微出血的負擔增加而增加（趨勢檢驗P=0.013），即使對于腦微出血≥5的患者來說，發生缺血性腦卒中和冠心病事件的風險在第1年要超過腦出血以及顱外大出血的風險（11.6%比3.9%），然而這一比例隨著時間推移而變化，1年后出血的風險與缺血事件相匹配（11.2%比12.0%）。因此即便是經過檢查發現患者腦微出血負荷≥5，在確診缺血性腦卒中或TIA發作的第1年內，也應該給予其口服抗血小板藥物治療的方案，此時期內抗血小板治療的獲益大于腦出血風險，而此后腦出血的風險可能會超過獲益，應謹慎使用。

對于伴有心血管疾病高危因素的患者，阿司匹林對于預防心血管疾病發生的益處要大于其可能引起相關性腦出血的風險^［33］，而在發生心血管疾病風險較低的患者中（如認為年齡的增長是導致冠心病風險增加的主要決定因素，故口服阿司匹林的健康老年人，無論是單獨服用亦或與其他藥物聯用），阿司匹林的益處微乎其微，甚至可能因其導致的腦出血風險的小幅增加而抵消。

在臨床工作中，對于不同的患者給予個性化治療決策非常關鍵，針對TIA患者和心房顫動患者的缺血性腦卒中風險預測可以分別使用ABCD₂（age，blood pressure，clinical features，duration of transient ischemic attack，diabetes mellitus）評分量表及CHA₂DS₂-VASc［congestive heart failure，hypertension，age≥75 years （doubled），diabetes mellitus，and prior stroke or TIA （doubled），vascular disease，age 65-74 years，and sex category］評分系統，同時希望可以將SWI序列作為將要進行抗血小板藥物治療患者的常規篩查序列，特別是對需要長期進行抗血小板藥物治療的患者及高血壓患者，應檢查患者是否已經存在腦微出血及腦微出血存在的部位。雖然2017年發表的關于預防無癥狀腦血管病患者的卒中聲明^［34］中提到在對患者進行溶栓或者抗血小板、抗凝治療前無需常規行SWI篩查腦微出血，但根據以往的研究結論及臨床經驗均提示我們，若用藥前SWI圖像顯示患者已經存在一定負荷的腦微出血，那么對這類患者的口服抗血小板藥物治療方案，需要特別考慮，應當密切監測其他危險因素并徹底治療以降低腦微出血病情發展的風險；對于患有CAA相關的腦微出血或者已經明確診斷為CAA的患者，其從口服抗血小板藥物治療中的獲益已經微乎其微，甚至更會增加未來發生腦出血的風險，應避免使用；對于高血壓性微血管病變引起的腦微出血，由于其引起的動脈粥樣硬化會增加缺血性腦卒中風險，故應采取抗血小板治療，且可以從中獲益；而對于同時伴有CAA及動脈粥樣硬化的患者是否抗血小板治療的獲益大于其風險尚不明確，需要更多的前瞻性研究加以證實。

七、展望

臨床廣泛應用的傳統抗血小板藥物由于個體反應差異性大，部分血小板抑制水平極低，會導致不良事件的發生，新型抗血小板藥物如替格瑞洛、普拉格雷成為當代醫藥研究的焦點。研究多集中于冠心病^{［35, 36］}和缺血性腦卒中^［37］患者的抗血小板療效及出血風險評估方面。關于新型抗血小板藥物與腦微出血的相關性研究較少，尋找療效確切、不良反應少、出血風險低且適用于腦微出血患者長期服用的抗血小板藥物依舊是未來研究的方向，期待更多大樣本的前瞻性研究。