2018年7月，臨床III期揭盲試驗結果顯示，中國本土研制的抗阿爾茨海默病（AD）原創新藥GV-971在認知功能改善的主要療效指標上達到預期，具有極顯著的統計學意義和臨床意義，且不良反應事件發生率與安慰劑組相當，安全性好，適合長期服用。
4個月之后，2018年11月，國家藥品監督管理局接受GV-971新藥上市申報。而在這一新藥在去年引發全球巨大關注之前，中國科學院上海藥物研究所研究員耿美玉等人已為與此相關的課題進行了長達22年的研究。
在等待獲準上市期間，圍繞GV-971的一些重要機制研究仍在繼續。9月6日，知名學術期刊《細胞研究》（Cell Reserch）在線發表了研究論文“Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression”，耿美玉等人利用AD小鼠模型發現，在AD發展進程中，腸道菌群失衡導致外周血中苯丙氨酸和異亮氨酸的異常積累，誘導外周促炎性T helper 1（Th1）細胞的分化和增殖，并促進其腦內侵潤。侵潤入腦的Th1細胞和腦內原有的M1型小膠質細胞共同活化，導致AD相關的神經炎癥發生。
更重要的是，研究團隊發現首次明確了新型AD治療藥物GV-971的作用機制：通過重塑腸道菌群平衡、降低外周相關代謝產物苯丙氨酸/異亮氨酸的積累，減輕腦內神經炎癥，進而改善認知障礙，達到治療AD的效果。
研究團隊在論文中指出，他們的研究結果強調了腸道菌群失調導致神經炎癥在AD進展中的作用，并提出了一種通過重塑腸道菌群來治療AD的新策略。
世界知名阿爾茨海默癥專家、美國神經學協會主席、華盛頓大學教授David M. Holtzman等學者在Cell Research同期發表題為“The microbiome: A target for Alzheimer disease?”的亮點評述。Holtzman等人表示：毫無疑問，這項研究的證據進一步支持了一種新的觀點，即應進一步探索通過GV-971或其他策略調節腸道菌群來延緩AD進展。
該研究論文由上海綠谷制藥有限公司、中科院上海藥物研究所、上海交通大學阿爾茨海默病診斷中心等單位合作完成，上海綠谷制藥有限公司王薪懿在內的4位研究人員為并列第一作者，耿美玉為通訊作者。
值得一提的是，該研究成果發表于《細胞研究》。與這一本土原創新藥相呼應的是，《細胞研究》也是一本中國本土成長起來、涵蓋細胞生物學的月度同行評審國際科學期刊，由中國科學院主管、中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所主辦。目前，該期刊由著名的自然出版集團與中科院上海生命科學研究院合作出版，并隸屬于中國細胞生物學學會。近年來，期刊最新影響因子為17.848，已比肩國際頂級期刊Nature、Cell、Science的子刊，成為亞太地區生命科學領域期刊影響因子最高的期刊。
抗阿爾茨海默癥新靶標：腸道菌群
阿爾茨海默癥，俗稱老年癡呆癥，是一種發病進程緩慢的神經退行性疾病。1906年，德國精神病學家和病理學家愛羅斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）首次發現并以他的名字命名了這種疾病。
該疾病甚至被認為或比癌癥更難對付。最新統計數據顯示，2018年全球有近5000萬AD患者，到2050年預計將增加至1.52億人。目前對于該病的致病機理則眾說紛紜，主流假說主要集中在β-淀粉樣蛋白（Aβ）堆積以及Tau蛋白質過度磷酸化，此前所有的治療都集中在消除由此產生的淀粉樣蛋白斑塊和神經纖維纏結。
論文中提到，過去幾十年時間里，全球制藥巨頭和領域內科學家付出巨大努力，尋求緩解阿爾茨海默癥進程甚至逆轉阿爾茨海默癥的藥物。然而，他們靶向β淀粉樣蛋白或tau蛋白的治療策略在臨床試驗中全軍覆沒。
這一困局促使科學家們尋求別的突破口，為這一復雜的疾病開發新的治療策略，有別于主流的致病機理陸續被提出。
就在8月，《美國化學學會核心科學》（ACS Central Science）的一篇論文即提出一種新理論，美國加州大學河濱分校化學教授Ryan R. Julian認為，“除了斑塊，溶酶體貯積（lysosomal storage）也存在于阿爾茨海默癥患者的大腦中。作為不會進行細胞分裂的脆弱細胞，神經元就很容易受到溶酶體問題，尤其是溶酶體貯積的影響，我們認為，這可能是阿爾茨海默病的原因之一。”
而近幾年被研究更多的則是關于腸道菌群與腦疾病之間的關系。長期研究腸道免疫系統與微生物的互作對健康和疾病影響的中國科學技術大學生命科學學院教授朱書表示，腸道微生物與疾病的研究無疑是生命科學領域最熱門的話題之一，指數級增長的數據表明，“腸道-腸道微生物-大腦”雙向調節系統不再僅僅是一個概念，這種雙向作用模式組成了由上至下（top-down）和由下至上（down-top）的兩種調節體系。
目前，腸道菌群紊亂與一系列神經系統疾病包括自閉癥、抑郁癥、帕金森癥、阿爾茨海默病等的關聯性也越來越清晰。因此，針對這些神經系統疾病，研究人員的目光已逐步從靶向中樞神經系統轉移到靶向腸道微生物或者腸道免疫特征的研究上來。
據朱書總結，目前，有關腸道影響神經退行性疾病研究中，對帕金森癥（PD）的研究最為深入，且近期取得了一系列突破性進展。
就在今年6月，約翰·霍普金斯醫學院細胞工程研究所所長、神經學家Ted Dawson及其研究團隊發表在國際著名學術期刊《神經元》（Neuron）雜志上的一項研究就有力證實了十幾年前即提出的一種假說，也就是帕金森病的病理可能始于腸道，并且在患者表現出癥狀之前的很久已從腸道轉移到大腦。
Dawson等人證明，腸道中錯誤折疊的α-synuclein蛋白可以通過迷走神經從腸道傳遞到小鼠的大腦，而阻斷這種傳遞途徑——例如切斷迷走神經，就可能是預防帕金森病的物理和認知表現的關鍵。Dawson說，“這是該領域的一個令人興奮的發現，為早期干預該病提供了一個目標。”
而腸道菌群失衡與AD發展的相關性也日益成為熱點話題。耿美玉等人在論文中同樣指出，腸道菌群失調可危害宿主免疫反應，促進各種炎癥性疾病的發展，這似乎也適用于AD相關的炎癥。在動物和人類身上進行的研究的新證據均支持，腸道菌群失調與AD發展過程中小膠質細胞活化之間存在聯系，腸道微生物群可能參與調節AD疾病匯過程中小膠質細胞活化和神經炎癥。
17年“藥荒”后中國原創新藥帶來新曙光
然而，目前對AD進展中腸道和大腦之間相關聯之間的機制理解仍然非常有限。
耿美玉等人的這項研究旨在探討腸道菌群與AD進展之間的機制聯系，并探討潛在的干預策略。為此，研究團隊研究了AD發展不同階段腸道菌群動態變化與神經炎癥的關系，首次提供了AD腸道菌群失調誘導大腦神經炎癥的具體分子機制。
研究團隊發現，腸道菌群失調導致包括苯丙氨酸和異亮氨酸在內的氨基酸的異常積累，這些異常氨基酸釋放到外周血液，可促進Th1細胞等外周免疫細胞的分化和增殖，進而增加外周促炎型Th1等免疫細胞向大腦中的浸潤，導致神經炎癥的產生。
更為重要的是，研究團隊還驗證了該團隊研發的治療AD原創新藥GV-971對AD轉基因小鼠認知功能障礙的改善作用。利用水迷宮和Y迷宮實驗，研究團隊證實，轉基因小鼠接受GV-971治療3個月后，認知功能障礙有明顯改善。首次揭示GV-971通過重塑腸道菌群平衡，降低腸道菌群代謝產物特別是苯丙氨酸和異亮氨酸的產生，降低外周及中樞炎癥，減少腦內Aβ沉積和Tau過度磷酸化，從而改善認知功能障礙。
值得注意的是，這也是首次從機制層面具體闡述了GV-971對AD產生療效的原因。
AD進程中“腸腦軸”調節示意圖及GV-971干預策略。
而早在去年7月，上海綠谷制藥有限公司就已宣布，GV-971的臨床III期試驗順利完成。這項臨床試驗在中國進行，是一項隨機雙盲、安慰劑對照的36周研究，旨在評估GV-971治療輕、中度阿爾茨海默癥患者。
臨床III期試驗結果顯示，GV-971在認知功能改善的主要療效指標上達到預期，具有極顯著的統計學意義和臨床意義，且不良反應事件發生率與安慰劑組相當，安全性好，適合長期服用。
值得注意的是，海洋來源的寡糖藥物GV-971是近17年來全球AD治療領域首個在臨床III期試驗中獲得成功的藥物。此前全球制藥巨頭在該領域紛紛折戟，截至目前，全球累計研發投入超過6000億美元，臨床試驗失敗藥物有320余個，失敗率高達99.6%。
耿美玉等人的這項研究總結道，GV-971通過重塑腸道菌群平衡，降低腸道菌群代謝產物特別是苯丙氨酸和異亮氨酸的產生，降低外周及中樞炎癥，減少腦內Aβ沉積和Tau過度磷酸化，從而改善認知功能障礙。除此之外，GV-971還能直接透過血腦屏障抑制Aβ聚集體的形成，并使已形成的聚集體解聚。
朱書點評道，GV-971這種獨特作用機制的闡明為該藥III期臨床試驗的顯著有效性與安全性提供了重要的科學依據。
他將該策略稱為AD治療的“中國方案”。“盡管這一‘中國方案’是否能為AD的治療帶來革命性的變化尚需藥物上市后在更多患者群體獲益后再予評價，但本研究的科研成果無疑大大增強了我們對AD治療改善的信心。”
