老年癡呆癥以阿爾茨海默病（AD）為最多（50%-80%），其次為帕金森病（PD），還有亨廷頓病（HD）、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）等。老年癡呆癥的發(fā)病因素確實(shí)有遺傳性的，但絕大多數(shù)病例（90%-95%）是長(zhǎng)期接觸不良環(huán)境因素的結(jié)果。不過(guò)，除了大家熟知的淀粉樣蛋白假說(shuō)、陶蛋白假說(shuō)、乙酰膽堿假說(shuō)等眾說(shuō)紛紜的臆測(cè)外，幾乎不知道該病的真正病因是什么。
我們研究發(fā)現(xiàn)，硫酸軟骨素作為一種硫酸酯成分可以誘導(dǎo)小鼠腸道蠟狀芽孢桿菌分泌硫酸酯酶，促進(jìn)腸道內(nèi)革蘭氏陰性細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素脂多糖（LPS）穿過(guò)腸壁進(jìn)入血液，引起輕度內(nèi)毒素血癥，不僅誘發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎早期癥狀——滑膜炎，而且使大腦組織中TNF-α水平顯著升高，出現(xiàn)了神經(jīng)炎癥。同時(shí)，我們用含有結(jié)核分枝桿菌LPS的膠原-完全弗氏佐劑注射小鼠，已成功誘發(fā)AD樣炎癥損傷及大腦病變。
根據(jù)前期結(jié)果，我們課題組于2016年11月7日以Biotic/Abiotic Stress-Driven Alzheimer's Disease為題，在Frontiers in Cellular Neuroscience上在線發(fā)表了一篇觀點(diǎn)性論文，正式提出了“腸道細(xì)菌機(jī)會(huì)性感染誘發(fā)阿爾茨海默病”的假說(shuō)，并系統(tǒng)論證了各種生物學(xué)、物理學(xué)、化學(xué)因素導(dǎo)致阿爾茨海默病的可能性（Li et al. 2016)。
2016年11月29日，Neurology發(fā)表了一篇研究論文，首次報(bào)道在阿爾茨海默病患者大腦的淀粉樣噬斑中發(fā)現(xiàn)了革蘭氏陰性細(xì)菌的脂多糖及K99菌毛蛋白，證實(shí)細(xì)菌成分進(jìn)入大腦與阿爾茨海默病發(fā)生密切相關(guān)。
Zhan et al. 2016. Gram negative bacterial molecules associate with Alzheimer's disease pathology. Neurology 87:2324-2332
2016年12月1日，Cell發(fā)表的一篇論文，驗(yàn)證了某種腸道細(xì)菌誘發(fā)帕金森病患者神經(jīng)炎癥乃至大腦退化的致病機(jī)理。
Sampson et al. 2016. Gut microbiota regulates motor deficits and neuroinflammation in a morsel of Parkinson's disease. Cell 167(6): 1469-1480.e12.
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Biotic/Abiotic Stress-Driven Alzheimer's Disease
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Biotic/Abiotic Stress-Driven AIzheimer's Disease
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生物應(yīng)激誘發(fā)神經(jīng)炎癥
假定誘發(fā)AD的生物應(yīng)激包括大腦病原體感染、口腔細(xì)菌感染、腸道機(jī)會(huì)性感染和衰老。大腦被HSV-1、肺炎衣原體、螺旋體、真菌感染可誘發(fā)AD（Itzhaki et al. 2016）。肺炎嗜性衣原體（Balin et al. 1998）、幽門螺桿菌（Kountouras et al. 2012）、剛地弓形蟲（Prandota 2014）、人免疫缺陷病毒（Borjabad and Volsky 2012）、人巨細(xì)胞病毒（Lurain et al. 2013）感染也與AD發(fā)生有關(guān)。口腔被牙齦卟啉單胞菌、內(nèi)氏放線菌等牙周細(xì)菌感染是誘發(fā)AD的高危因素（Noble et al. 2014；Singhrao et al. 2015）。對(duì)72-79歲老人的血清免疫球蛋白G（IgG）抗體篩查發(fā)現(xiàn)，由奈氏放線菌引起的牙周炎是AD的高風(fēng)險(xiǎn)因素，肯定了腦外病原體感染與AD發(fā)生的關(guān)系（Noble, et al. 2015）。衰老誘發(fā)AD的機(jī)制可能是降低大腦溫度誘導(dǎo)tau（τ）蛋白過(guò)度磷酸化，因?yàn)?0歲以上老人比20-60歲健康人群的基礎(chǔ)體溫低0.4°C（El Khoury et al. 2016）。最近發(fā)現(xiàn)腸道中產(chǎn)LPS的革蘭氏陰性腸桿菌科細(xì)菌的相對(duì)豐度與PD患者身姿不穩(wěn)及步履艱難的嚴(yán)重程度成正相關(guān)（Scheperjans, et al. 2015）。
非生物應(yīng)激誘發(fā)神經(jīng)炎癥
假定誘發(fā)AD的非生物應(yīng)激又分為物理應(yīng)激與化學(xué)應(yīng)激。物理應(yīng)激包括中風(fēng)（Fiebich et al. 2014）、顱損（Webster et al. 2015）、輻射（Lubitzi I et al. 2016）和低溫（Planel et al. 2007），化學(xué)應(yīng)激包括重金屬、殺蟲劑、溶劑、麻醉劑（Chin-Chan et al. 2015; Maher et al. 2016）和神經(jīng)毒素（Banack et al. 2010; Brenner 2013; Cox et al. 2016）。低溫、衰老和麻醉劑可通過(guò)大腦降溫促進(jìn)τ蛋白聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT），其余則能促進(jìn)Aβ沉積產(chǎn)生SP (Carrettier et al. 2015)。
生物及非生物應(yīng)激驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)
生物應(yīng)激的配體-受體特異性結(jié)合，包括LPS-toll樣受體4（TLR4）、LPS- RAGE和Aβ/SP-RAGE（Yan et al. 1996; Yamamoto et al. 2011）；非生物應(yīng)激的配體-受體特異性結(jié)合，包括晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）-RAGE、高遷移群蛋白盒1 (HMGB1)-RAGE和Aβ/SP-RAGE（Mazarati et al. 2011; Horst et al. 2016），由此開啟神經(jīng)炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。此外，腸道有害細(xì)菌（如幽門螺桿菌）感染還能直接激活細(xì)胞膜上的NADPH氧化酶，催化ROS生成，促進(jìn)JAK2-STAT3磷酸化，啟動(dòng)iNOS、MCP-1表達(dá)，觸發(fā)NO大量釋放（Cho et al. 2013）。不過(guò)，對(duì)于幽門螺桿菌等腸道有害細(xì)菌與AD的關(guān)系，目前還不清楚。
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