FBW7（F-box and WD repeat domain-containing 7，FBW7）是腫瘤抑制因子，在人類癌癥中是 F-box 蛋白家族中最常見的突變成員。FBW7 充當 SCF 型 E3 泛素連接酶的底物識別組件，控制蛋白酶體介導的許多原癌蛋白的降解 (1)。然而，FBW7 在代謝性疾病方面卻鮮有研究。
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2020 年 8 月 15 日，華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院黃愷、王成團隊在 Redox Biology 雜志上在線發表了題為 Myeloid FBW7 deficiency disrupts redox homeostasis and aggravates dietary-induced insulin resistance 的研究成果 (2)。
該項研究發現 FBW7 在肥胖相關的氧化應激和炎癥中的關鍵作用，證明巨噬細胞 FBW7 是預防肥胖和胰島素抵抗的新型潛在策略。該論文通訊作者兼第一作者為華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院王成。
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研究內容
1. 高脂喂養髓系 FBW7 敲除的小鼠會加劇胰島素抵抗、氧化應激和炎癥反應
為了研究巨噬細胞中 FBW7 敲除是否引起代謝紊亂，研究人員構建了髓系細胞特異性 FBW7 敲除小鼠（FBW7?/?LysmCre /-），其與對照小鼠在高脂喂養 16 周后，FBW7?/?LysmCre /- 小鼠表現出較高的葡萄糖水平，胰島素敏感性受損。
同時發現 FBW7?/?LysmCre /- 小鼠腹部脂肪炎癥因子基因表達譜上調， CD68 巨噬細胞的數量顯著上調，且脂肪組織巨噬細胞 H2O2 水平升高。
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2. FBW7 介導 PKM2 的泛素化和降解
接下來，通過質譜技術分析了高脂飼養后小鼠腹腔巨噬細胞的差異表達蛋白，發現 PKM2（丙酮酸激酶 M2）在肽命中列表中得分最高。
排除 FBW7 缺陷對 PKM2 轉錄水平的影響后，篩選得到 Ser37（第 37 位絲氨酸），位點突變后證明 FBW7 通過 Ser37 介導 PKM2 的泛素化。
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3. FBW7 通過巨噬細胞中的 PKM2，轉移糖酵解以抵抗氧化應激
研究人員分析了糖酵解代謝產物的水平，FBW7 缺失提高了丙酮酸激酶活性，與高 PKM2 水平相關，并導致磷酸戊糖途徑通量減少，進而促使巨噬細胞中的氧化應激增加。
同時，又使用 PKM2 抑制劑 Shikonin 處理高脂喂養髓系 FBW7 缺陷小鼠，發現其能改善 FBW7 缺陷小鼠的丙酮酸激酶活性異常，葡萄糖代謝和炎癥反應。
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4. FBW7 與肥胖相關糖尿病的發生呈負相關關系
最后，研究人員分類了人類肥胖樣本，與對照組相比，其外周血單核細胞中 FBW7 的 mRNA 和蛋白水平均下降，同時觀察到相對 FBW7 表達與血糖或血清 C 反應蛋白水平呈負相關，隨著肥胖相關糖尿病的進展，外周血單核細胞中的 H2O2 水平升高。
這些數據共同表明，肥胖患者的巨噬細胞 FBW7 表達下調，且 FBW7 表達越低，氧化應激，炎癥反應和葡萄糖水平越高。
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研究意義
在過去的十年中，E3 泛素連接酶 FBW7 被證明參與細胞增殖，血管生成，細胞分化，腫瘤的發生和發展。
該項工作首次揭示了 FBW7 在高脂喂養相關的代謝功能異常中的重要作用，FBW7 的缺失導致巨噬細胞的氧化應激增加，直接結果是各種細胞因子的分泌明顯增加。
其中， PKM2 充當糖酵解和氧化還原激活之間的橋梁，FBW7 / PKM2 / STAT3 軸可能為慢性代謝疾病的抗炎干預提供新思路。
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