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我們將為大家提供兩期連載內容，本文為第二期  

2.5

環孢素、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶和硫唑嘌呤

雖然這些藥物具有免疫抑制作用，但他們不存在相應副作用，可用于治療斑禿。此前，完成全血細胞計數和肝功能試驗后，無論單獨給藥或聯合系統性類固醇治療，硫唑嘌呤每天給藥2-2.5 mg/kg，環孢素每天給藥2次，每次125 mg，甲氨蝶呤每周給藥15–25 mg，而柳氮磺胺吡啶給藥500–1500 mg，每天2次。環孢素治療與高血壓、腎功能不全和復發率高有關；甲氨蝶呤治療與轉氨酶升高、持續惡心和淋巴細胞減少有關；柳氮磺胺吡啶治療與胃腸道不適、頭暈和頭痛有關。此外，兒童斑禿患者采用甲氨蝶呤治療復發率高，而采用柳氮磺胺吡啶治療療效降低。因此不推薦此類系統性免疫抑制劑治療。

2.6

腫瘤壞死因子抑制劑

TNF激動劑曾被用于治療相關自身免疫疾病，包括類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病、銀屑病關節炎和Crohn病。事實上，TNF抑制劑已被證明既可誘導AA/癥狀惡化，也可成功治療這些癥狀。TNF抑制劑被認為可調節IFN的產生（其與斑禿和自身免疫性疾病有關）。這些相互矛盾的結果被認為是個體遺傳導致TNF水平改變的結果。此外，已報道采用TNF抑制劑治療后出現葡萄球菌感染和病毒性腦膜炎，且治療中止后疾病完全復發。

3.1

Janus激酶(JAK)抑制劑

目前Janus激酶（JAK）抑制劑包括托法替尼與魯索替尼，分別通過JAK 1/3和1/2通路阻礙信號傳導。在卵泡細胞中，JAK 1/2通路通過與T細胞釋放的IFN-γ結合被激活，導致IL- 15累積。隨后分泌IL-15，并激活T細胞JAK 1/3通路。JAK 1/3的激活進一步刺激IFN-γ累積，形成正反饋循環。IFN-γ的促炎作用可能促進免疫赦免消失，導致特征性非瘢痕脫發。JAK抑制劑被認為可中斷循環，允許重建免疫赦免（圖1）。

圖1，JAK抑制劑阻斷T細胞和濾泡上皮細胞之間的正反饋回路，這些細胞被認為可誘發斑禿免疫反應。IFN-γ-干擾素、IL-白細胞介素、JAK -Janus激酶。

此外，在小鼠模型中，系統性給藥托法替尼與魯索替尼可有效預防斑禿發展。同時，在小鼠模型中，系統性給藥托法替尼可改善已有疾病，且局部托法替尼或魯索替尼治療效果類似。臨床病例研究也顯示出同樣結果。3例中度至重度斑禿患者系統性給藥魯索替尼毛發再生。在細胞水平上，觀察到毛囊周圍T細胞浸潤和皮膚炎癥減少。第四例確診為AU患者采用魯索替尼治療血小板增多癥，發現患者毛發再生。同樣，在兩項獨立的臨床研究中，三例AU患者系統性給藥托法替尼后，毛發再生。因此，JAK抑制劑具有治療斑禿的潛在能力。目前兩項開放標簽試驗可證實這些結果。

雖然上述AA病例中未觀察到嚴重副作用，但先前提到的問題包括采用托法替尼治療出現感染率增加、貧血、中性粒細胞減少、頭痛、輕度惡心，采用魯索替尼治療出現中度至重度血小板減少、貧血和魯索替尼戒斷綜合征。但不管怎樣，兩種藥物都得到FDA批準：魯索替尼用于治療骨髓纖維化，托法替尼用于治療類風濕性關節炎。

兩治療方案之間的區別是，由于JAK3明顯的造血細胞表達，托法替尼專門靶向免疫系統。相比之下，魯索替尼的普遍表達阻斷了免疫信號通路，同時具有更廣譜的影響，如造血信號，這可引發貧血和血小板減少。

3.2

富血小板血漿療法

富血小板血漿（PRP）療法是一種濃縮血小板的自體血漿制劑，已作為牙科、外科、整形外科、皮膚科和美學等各個領域的創新療法。當PRP被激活時，血小板顆粒中包含的生長因子被釋放。已證明這些生長因子可刺激毛囊內血管的生成、增殖和分化，從而導致生長期持續時間增加，并促進毛發生長。此外，PRP被認為是一種有效的抗炎劑，能夠限制局部組織炎癥。特別是眾所周知PRP生長因子是一種免疫抑制劑，可轉化生長因子（TGF）β，因此猜測其參與了毛囊免疫赦免的恢復（圖2）。

圖2，據認為活化血小板釋放的生長因子，通過增加抗凋亡因子蛋白激酶B（AKt）和Bcl-2誘導細胞存活，通過增加激活細胞外信號調節激酶（ERK）誘導細胞增殖。

在一項45例患者參與的隨機試驗中，PRP治療1-3年后斑塊型斑禿復發，但與曲安奈德治療組或安慰劑組相比，PRP治療使毛發生長和細胞增殖（盡管目前其是斑塊型斑禿的治療選擇）增加。同時，毛發營養不良、灼燒感、瘙癢覺減少。首次治療12個月后，60%的患者完全緩解。

有人推薦，PRP用于治療輕度斑禿病例。一項研究證實其在慢性病例中（＞2年）的療效有限。與之相反，一項前瞻性研究報道了PRP成功治愈20例慢性斑禿患者（＞2年）。采用PRP治療6個月以上，并在1年后進行評估。僅報道1例患者復發，表明了其有效性。迄今為止，副作用輕微至可忽略不計，未報道出現不良反應。

3.3

阿巴西普

阿巴西普是一種免疫調節劑， FDA批準其用于治療類風濕關節炎。目前正在通過一項II期臨床試驗研究其治療斑禿的療效，該試驗預計于2016年7月完成，但截至撰寫本文時尚未發布任何研究成果。采用阿巴西普治療可降低促炎性細胞因子的累積，包括TNF-α和IFN-γ。據認為，阿巴西普的作用機制為通過與CD80和CD86受體的聯合抑制T細胞活性（圖3）。

圖3，阿巴西普與抗原呈遞細胞上CD80／86分子結合，阻斷與T細胞受體的結合，從而抑制T細胞的激活。

3.4

308 nm準分子激光治療

準分子激光治療是采用波長308 nm的紫外線（UVB）光誘導T細胞凋亡，且曾報道用它治療銀屑病、白癜風、蕈樣肉芽腫、特應性皮炎、扁平苔蘚和結節性癢疹。有證據表明，激光可有效治療斑禿；但仍需要其長期治療的療效數據。此外，激光治療費用高可能限制其使用。不良反應包括燒傷、持續性紅斑和疼痛。

3.5

低劑量白介素-2

調節性T細胞的缺乏有助于AA的發展。有證據表明低劑量IL-2可促進這些免疫抑制性調節細胞的募集，且未來會是對先前療法無反應患者的治療選擇。在一項臨床試驗中，5例AU患者采用皮下注射低劑量IL-2治療6個月后，4例患者出現局部再生。不良反應為輕到中度不良反應，有報道在局部注射部位出現乏力、關節痛、蕁麻疹。

3.6

他汀類藥物：辛伐他汀/ 依折麥布

辛伐他汀聯合依折麥布成功治療了一例AT和AU病例。此外，一項前瞻性研究（N = 19）報道稱，70%以上的受試者聯合治療24周后，毛發再生率為20%以上。據報道，聯合治療無副作用，但治療結束后大多數患者復發。

據認為，辛伐他汀通過下調白細胞和內皮細胞上的粘附分子來抑制毛囊免疫赦免的消失。辛伐他汀也可阻斷主要組織相容性復合體（MHC）II類分子的表達，而依折麥布被認為具有額外的免疫調節和抗炎作用。

3.7

阿普斯特

阿普斯特是一種口服小分子磷酸二酯酶4抑制藥，防止IFN-γ的產生并導致MHC II類表達的降低。鑒于阿普斯特抗炎特性和FDA批準其用于治療其他自身免疫疾病，包括斑塊型銀屑病和銀屑病關節炎，進一步研究其在AA小鼠模型中的療效。研究結果表明，阿普斯特治療可預防免疫赦免的消失和斑禿發作。阿普斯特誘導已確診斑禿患者毛發再生的能力尚未確定。使用阿普斯特治療進一步的優勢包括安全性高。

雖然治療斑禿有多種選擇，但仍然缺乏關于其療效的有力證據。對于采用傳統治療的許多患者來說，治療通常不成功或易復發。新的研究方向，無論是免疫抑制劑還是自體注射，都可能改善預后。有趣的是，最有利的治療選擇取決于個體遺傳學。顯然，基礎研究的增加和引發斑禿根本原因的新發現促進了臨床試驗進展。