【概述】
銀杏葉提取物（Extract of Ginkgo biloba，EGB）是從干燥成熟銀杏葉中提取的含有多種有效成分的復(fù)雜混合物。其中的藥用成分多達(dá)170多種，包括：黃酮類(lèi)，萜內(nèi)酯類(lèi)，有機(jī)酸類(lèi)，氨基酸，糖類(lèi)，醇類(lèi)，微量元素及維生素、葉綠素、生物堿類(lèi)等。其中起主要藥理作用的是黃酮類(lèi)以及萜內(nèi)酯類(lèi)化合物，有機(jī)酸類(lèi)對(duì)中樞系統(tǒng)有保護(hù)作用，其藥理作用主要表現(xiàn)為：清除自由基、抗氧化，抗血小板活化因子，抑制細(xì)胞凋亡以及易化突觸傳遞，加速神經(jīng)傳導(dǎo)這四個(gè)方面。廣泛用于防治記憶力下降、癡呆及心腦血管疾病。
【化學(xué)成分】
1.黃酮類(lèi)化合物 銀杏葉黃酮類(lèi)化合物含有多環(huán)多酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)，環(huán)中含有大量的共軛鍵，具有較強(qiáng)的紫外吸收能力。目前共分離出40余種黃酮類(lèi)物質(zhì)，主要由三類(lèi)化合物組成，單黃酮類(lèi)、雙黃酮類(lèi)以及兒茶素類(lèi)。單黃酮類(lèi)主要包括山萘素、槲皮素、異鼠李素與各糖基形成的苷類(lèi)化合物。雙黃酮類(lèi)含有兩個(gè)黃酮類(lèi)結(jié)構(gòu)，其化合物主要有6種，包括銀杏黃素、阿曼托黃素、異銀杏黃素、白果黃素、5′-甲氧基白果黃素和西阿多黃素。據(jù)報(bào)道，雙黃酮類(lèi)不具有藥理活性。兒茶素類(lèi)與單黃酮類(lèi)結(jié)構(gòu)相似，并含有旋光活性。現(xiàn)有研究表明，單黃酮類(lèi)化合物是黃酮類(lèi)化合物真正具有活性的。
2.萜內(nèi)酯類(lèi) 銀杏中的萜內(nèi)酯是其另外一類(lèi)具有重要生物活性的化合物，包括6種化合物，銀杏內(nèi)酯A、C、B、M、J以及白果內(nèi)酯。其中前五種化合物具有相同的基本結(jié)構(gòu)，都是含有六個(gè)五元環(huán)及一個(gè)叔丁基，其區(qū)別在于羥基的位置和數(shù)目不同。白果內(nèi)酯也具有與銀杏內(nèi)酯相似的結(jié)構(gòu)。由于萜內(nèi)酯中環(huán)中沒(méi)有共軛鍵，導(dǎo)致其紫外吸收很弱。在含有大量黃酮類(lèi)化合物的條件下，受到黃酮類(lèi)化合物的吸收干擾，難以準(zhǔn)確定量。
3.聚戊烯醇酯類(lèi) 聚戊烯醇酯類(lèi)也是EGB中一類(lèi)有效成分，基本結(jié)構(gòu)單元聚戊烯醇，約為22-24個(gè)，以同系物形式存在于動(dòng)植物中，現(xiàn)在對(duì)其藥理活性研究還不夠深入。
4.其他 包括糖類(lèi)，烷基酚酸類(lèi)，有機(jī)酸，以及營(yíng)養(yǎng)元素維生素C、E，氨基酸等均是提取物中的成分。烷基酚酸具有一定毒性，因此在提取物中含量越少越好。有機(jī)酸類(lèi)物質(zhì)中具有保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的物質(zhì)。
【藥理作用】
1.對(duì)心血管的保健作用
（1）對(duì)心臟作用 廣泛得到應(yīng)用的EGB761的相關(guān)研究表明，提取物顯著減輕心臟缺血再灌注后帶來(lái)的損傷，增強(qiáng)心肌功能，緩解由此產(chǎn)生的心絞痛。其藥效作用成分可能是銀杏內(nèi)酯。
（2）舒張血管及調(diào)節(jié)血脂作用 針對(duì)EGB的舒張血管的作用機(jī)制目前尚無(wú)定論。有研究表明，銀杏黃酮在一定的濃度范圍內(nèi)具有舒張血管的作用。也有研究表明可能與一氧化氮的合成增加有關(guān)。口服給藥EGB后，能顯著降低血內(nèi)脂-甘油三酯和低密度脂蛋白及膽固醇的含量。
（3）抗血栓作用 血小板活化因子-PAF是最強(qiáng)聚集因子，誘導(dǎo)血栓形成。實(shí)驗(yàn)表明，銀杏內(nèi)酯是PAF的特異性的抑制劑，能有效抵抗血栓的形成。針對(duì)缺血再灌注之后血管收縮、血流量減少等現(xiàn)象，EGB能顯著降低由再灌注引起的血栓，改變血液的流變性。
2.對(duì)大腦及其中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用
（1）對(duì)大腦的作用 針對(duì)腦缺血再灌注的大鼠，給藥EGB后可以觀察到，腦梗死的面積明顯減少，腦水腫的體積減少，大鼠成活率明顯增加。研究發(fā)現(xiàn)，銀杏內(nèi)酯可能是通過(guò)降低細(xì)胞凋亡蛋白的表達(dá)，減少自由基的數(shù)量以及降低一氧化氮合酶的表達(dá)來(lái)保護(hù)大腦。
（2）對(duì)神經(jīng)元的保護(hù) 對(duì)腦缺血后再灌注的神經(jīng)元細(xì)胞具有防止其衰老、損傷、甚至死亡。其主要的機(jī)制現(xiàn)在還沒(méi)有定論，主要有以下幾方面的機(jī)制。提取物中的有效成分能夠抑制缺血后變異基因的表達(dá)，減少細(xì)胞凋亡。黃酮類(lèi)物質(zhì)具有清除自由基的作用，減輕由于自由基增多引起線(xiàn)粒體介導(dǎo)的凋亡。抑制鈣離子內(nèi)流，降低氨基酸的興奮性，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受傷害。促進(jìn)ATP的合成，減少炎癥因子的產(chǎn)生，從而減少神經(jīng)細(xì)胞作用。
3.抗腫瘤作用 EGB具有輔助化療及抗腫瘤作用。針對(duì)乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤及肝癌具有相通的抗癌作用。其抗癌的機(jī)制可能是通過(guò)增強(qiáng)自身免疫力，降低癌細(xì)胞的表面的標(biāo)記物，提高抑癌因子的表達(dá)量比如P53，減少原癌基因的激活，清除自由基，減少新的血管的生成，抑制腫瘤細(xì)胞的遷移。甚至還通過(guò)減少腫瘤耐藥蛋白表達(dá)，從而增強(qiáng)藥物對(duì)腫瘤的殺傷作用。目前，EGB的抗腫瘤活性研究不斷地增多。
4.其他藥理作用 EGB具有較強(qiáng)自由基清除能力，防止脂質(zhì)過(guò)氧化，其對(duì)腦、神經(jīng)系統(tǒng)及心血管的保護(hù)作用有很大部分基于其抗氧化能力。EGB抑制谷氨酸興奮引起的視網(wǎng)膜病變，具有保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)的作用。與具有損害肝臟的藥物一起使用時(shí)，能顯著降低對(duì)肝臟的毒害。說(shuō)明其對(duì)肝臟具有一定的保護(hù)作用。EGB中還含有一定的抑菌、抗炎成分，能夠緩解炎性癥狀。EGB還具有提高記憶力，改善患者認(rèn)知功能的作用。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
1.EGB黃酮類(lèi)化合物的藥代動(dòng)力學(xué) 黃酮類(lèi)化合物在腸道的吸收呈現(xiàn)一級(jí)吸收的動(dòng)力學(xué)，主要以苷元的形式在小腸中上段吸收。在十二指腸、空腸的吸收高于結(jié)腸和回腸。以被動(dòng)擴(kuò)散方式進(jìn)行吸收，較難達(dá)到飽和。黃酮苷類(lèi)藥物吸收呈現(xiàn)雙峰現(xiàn)象，可能與其轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制有關(guān)。苷元較之糖苷膜通透性較好。進(jìn)入血液后，在尿液和血液中很難檢測(cè)到黃酮苷，主要是因?yàn)榕c葡萄糖醛酸形成了復(fù)合物，從而不被檢測(cè)到。其主要成分槲皮素在體內(nèi)分布呈現(xiàn)二房室模型特征，其他如山奈素、異鼠李素等分布特征不明顯。黃酮類(lèi)物質(zhì)在體內(nèi)主要有肝臟代謝和體外腸道菌群代謝成苷元。肝臟中的細(xì)胞色素氧化酶通過(guò)二相反應(yīng)，使其與葡萄糖醛酸結(jié)合形成結(jié)合物。需要注意的是，與銀杏內(nèi)酯相比，黃酮類(lèi)物質(zhì)還能抑制CYP3A酶的作用。
2.EGB萜內(nèi)酯的藥代動(dòng)力學(xué) 文獻(xiàn)中鮮有對(duì)銀杏內(nèi)酯和白果內(nèi)酯的藥代動(dòng)力學(xué)方面研究。萜內(nèi)酯具有中等膜滲透性，通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散吸收，在堿性環(huán)境中不穩(wěn)定，酯環(huán)易被打開(kāi)。在體內(nèi)肝臟中I相反應(yīng)，體外代謝與黃酮類(lèi)相似-II相反應(yīng),影響CYP450酶類(lèi)的活性，因此更多的研究集中于其與代謝酶活性之間的關(guān)系。銀杏內(nèi)酯B是其中活性最強(qiáng)的，通過(guò)與其他內(nèi)酯體內(nèi)可能作用關(guān)系研究，表明相互之間沒(méi)有影響。
【應(yīng)用】
1.在臨床上的應(yīng)用 銀杏葉提取物是療效顯著穩(wěn)定的治療心腦血管疾病的單方植物藥。近幾年，研究院和企業(yè)界將其加工成解毒劑、抗真菌劑、治療心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥劑。并可用于治療冠心病心絞痛、高脂血癥和腦血管疾病。由于銀杏葉提取物還能抑制亞硝胺等物質(zhì)的致癌作用，還可用于生產(chǎn)抗癌藥物。
2.在食品中的應(yīng)用 日本80年代開(kāi)始推出含銀杏葉提取物（GBE）的保健食品，以GBE為主體的功能食品和保健飲料，目前正在日本市場(chǎng)迅速擴(kuò)展。含有GBE治療腦中風(fēng)和老年癡呆的口香糖、巧克力以及發(fā)酵酒也已投放市場(chǎng)。由于銀杏葉提取物對(duì)延緩衰老、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、改善微循環(huán)、降低心腦血管疾病和癌癥發(fā)病率有明顯作用，國(guó)內(nèi)一些廠(chǎng)家也將其制成口服液、沖劑。揚(yáng)州大學(xué)的張國(guó)棟等人用銀杏葉提取物和葡萄醪共發(fā)酵方式對(duì)葡萄酒進(jìn)行發(fā)酵，對(duì)銀杏葡萄酒的發(fā)酵工藝、香氣成分和澄清下膠工藝進(jìn)行了初步研究。
3.在日用品中的應(yīng)用 銀杏葉提取物和皮膚吸收促進(jìn)劑相結(jié)合的組成物也能防止在外用軟膏和貼敷劑中所用粘合劑引起的刺激性，可以是乳劑，軟膏，霜?jiǎng)苣z和膏藥帶劑等。現(xiàn)市場(chǎng)上含有GBE的護(hù)膚品主要有抗衰老潔面乳、沐浴液、唇膏、眼霜等。GBE還可用于生產(chǎn)生發(fā)、護(hù)發(fā)產(chǎn)品中。陳妍等甚至將銀杏葉提取物添加在牙膏中，根據(jù)其研究，具有一定的防齲效果。
【毒副作用】
古籍中有銀杏果引起中毒的記載。銀杏葉也具有毒副作用，近來(lái)有報(bào)道服用銀杏葉后引起麻疹。Granger AS報(bào)道2例控制較好的癲癇患者在服用了銀杏葉提取物后2周內(nèi)再次發(fā)作抽搐，停止服用后，數(shù)月內(nèi)沒(méi)有再發(fā)作。有報(bào)道服用EGB后出現(xiàn)自發(fā)性腦出血，值得重視。
【主要參考資料】
[1]繆凌鋒. 銀杏葉提取物口服陽(yáng)離子脂質(zhì)體的制備及藥代動(dòng)力學(xué)研究[D].吉林大學(xué),2017.
[2]徐芳,李杰,毛宇,徐小娟,賀建華.銀杏葉提取物的研究進(jìn)展[J].食品研究與開(kāi)發(fā),2013,34(16):124-127.
[3]張曉曉. 銀杏葉提取物對(duì)成骨細(xì)胞分化的影響及相關(guān)機(jī)制探討[D].吉林大學(xué),2017.
[4]田季雨,劉澎濤,李斌.銀杏葉提取物化學(xué)成分及藥理活性研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)(中醫(yī)中藥分冊(cè)),2004(03):142-145.
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